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这篇专家综述深入探讨了“残余胆固醇”——即富含甘油三酯脂蛋白中的胆固醇——在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的因果作用。文章系统回顾了观察性流行病学、孟德尔随机化研究及最新临床试验证据，指出尽管他汀类药物广泛应用，但残余胆固醇升高是导致“残余心血管风险”的重要因素。文中重点介绍了靶向载脂蛋白C-III（apoCIII）、血管生成素样蛋白3/4/8（ANGPTL3/4/8）抑制剂及成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物等新兴疗法，它们可强力降低残余胆固醇（50-80%），但其降低ASCVD风险的确切疗效尚待大规模心血管结局试验验证。作者认为，要使这些疗法成功，必须在降低残余胆固醇的同时，也降低总载脂蛋白B（apoB）水平。
什么是残余胆固醇？
在我们的血液中，疏水的胆固醇和甘油三酯需要搭乘“脂蛋白”这艘小船才能运输。根据大小和密度，这些脂蛋白从最小最密的高密度脂蛋白（HDL），到低密度脂蛋白（LDL），再到中密度脂蛋白（IDL），最后是最大最疏的极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒及其残粒。而“残余胆固醇”，顾名思义，就是指所有这些富含甘油三酯的脂蛋白（主要是VLDL、IDL和乳糜微粒残粒）中所携带的胆固醇总量。你可以将它理解为除了“坏胆固醇”LDL-C和“好胆固醇”HDL-C之外，另一类具有致动脉粥样硬化潜力的胆固醇。
残余胆固醇在血脂代谢中的角色
脂蛋白的生产有两条主要流水线：肝脏的“内生途径”和肠道的“外生途径”。肝脏将新合成的胆固醇和甘油三酯打包，形成新生的VLDL释放入血。在血液中，脂蛋白脂肪酶（LPL）会不断水解掉VLDL中的甘油三酯供能，VLDL因此逐渐变小、变密，转化为IDL，最终变成富含胆固醇的LDL。肠道则负责将食物中的脂肪打包成巨大的乳糜微粒，经淋巴系统进入血液后，同样被LPL快速水解。
关键在于，无论来自哪条途径，随着甘油三酯被不断剥离，这些“残粒”会变得越来越小，胆固醇比例相对增高。这使得它们更容易被动脉壁“卡住”并滞留，沉积的胆固醇正是动脉粥样硬化斑块形成的核心原料。此外，胆固醇酯转移蛋白（CETP）会在残粒和HDL之间交换脂质，这也部分解释了为何残余胆固醇升高时常伴随HDL-C降低。
为何它会升高？它与疾病风险有何关联？
导致残余胆固醇升高的常见原因与高甘油三酯相似，主要包括肥胖、糖尿病失控、过量饮酒、甲状腺功能减退等。遗传因素也扮演重要角色，从导致轻度升高的多基因因素，到引起严重高甘油三酯血症的LPL、APOC2等基因罕见突变。
大量证据表明，残余胆固醇升高是ASCVD的“因果性”危险因素。从哥本哈根到英国生物银行，众多大型人群研究发现，高残余胆固醇水平与心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉疾病等风险显著增加相关。更重要的是，即使在使用他汀类药物将LDL-C控制良好的患者中，残余胆固醇升高依然与持续的“残留”心血管风险相关。在糖尿病、肾功能不全等特殊人群中，残余胆固醇的预测价值甚至可能超过LDL-C。
孟德尔随机化研究——这种利用与终生残余胆固醇水平相关的基因变异来模拟临床试验的方法——为因果关系提供了强力支持。研究表明，携带导致终生低残余胆固醇的基因变异（如APOC3功能缺失突变）的个体，其ASCVD风险也相应降低。
新兴的治疗靶点与药物
传统的贝特类药物和omega-3脂肪酸在降低心血管事件风险方面证据不一。近年来，一系列作用于血脂代谢关键调节节点的新兴药物显示出强大的降低残余胆固醇（可达50-80%）和甘油三酯的潜力：
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载脂蛋白C-III抑制剂：如 olezarsen、plozasiran。apoCIII能抑制LPL活性和肝脏对残粒的摄取，因此抑制它能加速残粒清除。
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血管生成素样蛋白抑制剂：包括ANGPTL3抑制剂（如evinacumab、zodasiran）、ANGPTL4抑制剂（如MAR001）等。它们同样通过抑制LPL的抑制因子来起效。值得注意的是，ANGPTL3抑制剂还会抑制内皮脂肪酶，导致LDL-C和HDL-C一同降低。
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成纤维细胞生长因子21类似物：如pegozafermin、efruxifermin。这类药物通过调节全身能量代谢，促进脂肪组织储存甘油三酯、增加肝脏脂肪酸氧化，从而降低血浆甘油三酯和残余胆固醇。
机遇与挑战：未来的路向何方？
尽管前景光明，但所有这些新药降低ASCVD风险的确切疗效，都还有待正在规划或进行中的大规模心血管结局试验来证实。要使残余胆固醇成为一个成功的治疗靶点，专家认为必须满足两个关键条件：
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强力降低残余胆固醇：药物需要实现足够幅度的降低。
- 2.
同步降低总致动脉粥样硬化脂蛋白负荷：即降低非HDL-C和载脂蛋白B（apoB）的总量。这是关键教训，因为此前某些试验中，药物虽降低了甘油三酯和残余胆固醇，却伴随LDL-C和apoB的升高，最终未能减少心血管事件。
此外，药物的安全性（如肝毒性、血小板减少风险）、给药方式（目前多为注射剂）以及如何在临床实践中简便、经济地检测残余胆固醇（例如，通过“总胆固醇 - LDL-C - HDL-C”公式计算，并推荐使用改良的Sampson-NIH公式估算LDL-C），都是需要解决的现实问题。
结论
残余胆固醇作为ASCVD的因果性危险因素已得到流行病学和遗传学研究的强力支持。对于他汀治疗后仍存在残余风险（尤其伴有残余胆固醇升高）的广大患者群体，靶向降低残余胆固醇是一个极具前景的新策略。一系列作用于apoCIII、ANGPTL3/4/8和FGF21的新药已在临床前和临床试验中展现出卓越的降脂疗效。然而，最终的答案，取决于这些药物能否在确保安全的前提下，通过降低残余胆固醇并同时控制总apoB水平，成功减少心血管事件。这将是未来五到十年内，动脉粥样硬化性心血管疾病防治领域最值得期待的进展之一。
