抗代谢药物是治疗多种癌症和自身免疫性疾病的基石。然而，药物诱导的肠道菌群失调（dysbiosis）常引发全身性毒性，其临床效用和患者反应预测仍是重大挑战。随着下一代测序技术的发展，一个新兴的领域——药物微生物组学（pharmacomicrobiomics）应运而生，以描述药物与微生物群落间的复杂双向互作关系。肠道菌群在抗代谢药物的药代动力学和药效学中扮演着关键角色，深刻影响其疗效与副作用。本综述聚焦于几种常用抗代谢药物，包括5-氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨蝶呤（MTX）、吉西他滨、卡培他滨、6-巯基嘌呤（6-MP）和硫鸟嘌呤（TG），系统地阐述了它们如何与肠道菌群相互影响，并探索了通过调控菌群来优化治疗的策略。
1. 抗代谢药物对肠道菌群的影响
抗代谢药物能显著改变肠道菌群的组成和代谢活性。尽管不同药物的具体影响有所差异，但仍存在一些普遍趋势，包括：菌群α多样性（α-diversity，衡量物种丰富度和均匀度）的降低、厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）比值（F/B 比，约占肠道细菌90%，是菌群失调的指标）的下降、有益菌属（如乳杆菌Lactobacillus）的耗竭，以及潜在致病/促炎菌属（如变形菌门Proteobacteria）的富集。这些菌群变化可能与黏膜炎、胃肠道毒性等副作用有关。具体来说：
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5-FU：多项研究表明，5-FU治疗会降低肠道微生物的α多样性，减少F/B比。在门水平，多数研究显示厚壁菌门丰度下降，而变形菌门和疣微菌门丰度增加。在属水平，乳杆菌丰度的一致性下降是一个关键发现。除了组成变化，5-FU还显著影响肠道微生物功能和基因表达，例如稳定了大部分KEGG功能模块的dN/dS比值（反映了纯化选择作用），并在患者中富集了与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）补救途径相关的微生物基因。
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MTX：MTX对肠道菌群的影响具有剂量依赖性。低剂量通常会增加α多样性和F/B比，例如改善类风湿关节炎（RA）患者的多样性；而高剂量则会降低多样性，并诱发相反的菌门变化，导致健康大鼠发生黏膜炎。MTX还能改变特定的肠道微生物类群，如减少瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）、乳杆菌、普雷沃菌和脆弱拟杆菌的丰度。MTX通过靶向叶酸代谢来改变菌群组成，因为约86%的人类肠道微生物物种是叶酸营养缺陷型，依赖外部来源，其生长会受到MTX的广泛抑制。
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吉西他滨与卡培他滨：吉西他滨会增加α多样性，降低厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门的丰度，并增加变形菌门、疣微菌门和Akkermansia muciniphila的丰度。卡培他滨是5-FU的口服前体药物，其影响包括在门水平降低厚壁菌门，增加拟杆菌门和变形菌门，在属水平增加双歧杆菌。但也有一些研究报告卡培他滨对肠道菌群无显著影响，需进一步研究。
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6-MP与TG：6-MP会降低α多样性、厚壁菌门和普雷沃菌，并增加变形菌门、拟杆菌和A. muciniphila。TG对肠道菌群的影响主要在门水平，增加厚壁菌门并减少拟杆菌门。目前对这些药物的研究相对有限。
2. 肠道菌群及其代谢物对抗代谢药物疗效和毒性的影响
肠道菌群通过多种机制深刻影响着抗代谢药物的疗效和毒性。本综述提出了一个超越通用TIMER框架的新评估体系，涵盖药代动力学、内源性代谢物产生、免疫调节和凋亡通路调节等方面。
2.1. 微生物诱导的药代动力学改变
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药物吸收：菌群通过调节紧密连接蛋白的完整性和肠道黏液层的厚度来影响肠道通透性，进而影响药物吸收。抗代谢药物引起的菌群失调会加剧肠上皮细胞间紧密连接的破坏，增加通透性；而益生菌干预则能加固紧密连接，增加黏液层厚度，降低通透性，从而影响药物的扩散和生物利用度。
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药物代谢：肠道微生物含有数百万蛋白质编码基因，能够代谢多种营养物质并改变药物代谢。多个细菌来源的酶被证实可影响抗代谢药物的反应和毒性。
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5-FU：大肠杆菌（Escherichia coli）中的preTA操纵子编码的二氢嘧啶脱氢酶（DPYD），能将5-FU代谢为无活性的二氢氟尿嘧啶（DHFU），从而降低口服5-FU的生物利用度和疗效。相反，微生物中的尿嘧啶磷酸核糖转移酶（UPP）能将5-FU转化为5-氟尿苷一磷酸（FUMP），这可能通过阻断de novo嘧啶合成来增强化疗疗效。一项前瞻性队列研究证实，细菌preTA是调节口服氟尿嘧啶类药物（包括卡培他滨）毒性的关键生物标志物和干预靶点。
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MTX：肠道菌群中的羧肽酶谷氨酸2（CPDG2）能将MTX转化为无活性的2,4-二氨基-N-10-甲基蝶酸（DAMPA），从而降低MTX的疗效并减轻其毒性。有趣的是，高剂量MTX引起的菌群失调会下调CPDG2，反而延迟了MTX的解毒。
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吉西他滨：在胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤内，来自微生物（如Mycoplasma hyorhinis、Enterococcus faecium）的胞苷脱氨酶长亚型（CDD-L）能将吉西他滨转化为无活性的代谢物，导致耐药。这些细菌可能从十二指肠逆行迁移至胰腺。
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6-MP与TG：Blautia wexlerae来源的硒依赖性黄嘌呤脱氢酶（sd-XDH）能将6-MP转化为无活性的6-硫代黄嘌呤（6-TX），导致硫唑嘌呤（AZA，6-MP前体药）治疗失败。相反，肠道微生物中的次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）能将TG转化为其活性形式——硫鸟嘌呤核苷酸（TGN），表明TG的疗效部分依赖于细菌代谢。
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药物分布：菌群及其代谢物可通过调节肿瘤细胞表面的药物转运蛋白来影响药物分布。例如，肠道菌群代谢产生的尿石素A（UroA）能通过调节FOXO3-FOXM1轴，下调多种药物转运蛋白（如MDR1、BCRP、MRP2、MRP7）的表达，减少5-FU的外排，从而增敏癌细胞。此外，UroA还能竞争性抑制ABCG2转运蛋白，进一步减少5-FU外排。
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药物排泄：菌群主要通过调节活性药物及其代谢物的全身负荷来间接影响排泄。例如，微生物通过CPDG2将MTX代谢为DAMPA，该酶的活性直接影响MTX及其代谢物的消除速率。菌群还可能通过肠肝循环使药物被反复代谢，从而影响肝脏排泄。
2.2. 微生物诱导的内源性代谢物产生
微生物来源的内源性代谢物，包括氨基酸、核苷酸和调节因子，通过多种途径调节宿主对抗代谢药物的反应。
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氨基酸代谢：MTX诱导的菌群失调会抑制氨酰-tRNA的生物合成，下调甘氨酸、L-天冬氨酸和L-缬氨酸等多种氨基酸的代谢，导致蛋白质合成减少和药物性肝损伤（DILI）。谷氨酸代谢也参与其中，MTX通过下调谷氨酸及其相关氨基酸代谢途径，损害肝细胞增殖和能量代谢，导致DILI。色氨酸（TRP）代谢是另一个关键途径，益生菌可通过产生吲哚-3-乙酸（IAA）等代谢物，激活芳香烃受体（AhR）/白细胞介素22（IL-22）/信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号轴，维持肠道屏障完整性，从而缓解5-FU诱导的黏膜炎。
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核苷酸代谢：普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）能刺激de novo核苷酸生物合成途径，促进肿瘤DNA修复，保护癌细胞免受化疗损伤，从而介导5-FU耐药。此外，细菌还能通过调节宿主核糖核苷和脱氧核糖核苷代谢来影响5-FU疗效。
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S-腺苷甲硫氨酸（SAM）代谢：6-MP诱导的菌群失调会降低SAM水平，损害依赖于SAM的硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）的稳定性与活性，从而改变6-MP的代谢。相反，在结直肠癌（CRC）中，Desulfovibrio desulfuricans及其代谢物能提高血清SAM水平，通过JAK2-STAT3通路上调甲基转移酶样3（METTL3），导致促癌基因表达，赋予FOLFOX方案耐药性。
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胆汁酸与调节因子：次级胆汁酸脱氧胆酸（DCA）可通过上调AOX3/Cyp26b1通路增强FOLFOX在CRC中的疗效。丁酸梭菌（Clostridium butyricum）能促进MYC癌基因的泛素化降解，进而下调胸苷酸合成酶（TS，5-FU的靶酶）的
