引言
Schaaf-Yang综合征（SYS）是一种罕见的印记基因疾病，于2013年被首次描述，其患病率低于百万分之一。该病主要由位于15号染色体（15q11.2–q13）的、父源表达的MAGEL2基因发生功能丧失性突变（通常为截短或终止突变）所引起。MAGEL2基因属于MAGE蛋白家族，编码一种E3泛素连接酶调节因子，对胞内体蛋白的循环和运输至关重要。它被认为是在下丘脑神经内分泌功能调节中进化出的哺乳动物特异性调节因子，通过下丘脑信号维持生理平衡和行为适应。
MAGEL2基因的表达主要集中于妊娠第6至8周的下丘脑和垂体区域，与神经发生和神经元前体形成的时间点相吻合。尽管SYS在表型上与Prader-Willi综合征(PWS)有重叠，如肌张力低下、发育迟缓和早发性肥胖，但它也常表现出一些独有特征，包括关节挛缩、自闭症谱系障碍(ASD)特质以及更广泛的内分泌异常。常见的内分泌表现包括身材矮小（约50-60%患者）、性腺功能减退、中枢性甲状腺功能减退以及体温调节异常。重组人生长激素(rhGH)疗法在PWS和SYS中均有应用，旨在改善线性生长、身体成分和肌肉力量。
病例展示
一位男性患者于2014年因臀位经剖宫产出生，胎龄34+3周。出生体重1870克，身长40厘米。新生儿期因肌张力低下、吸吮反射弱以及血流动力学显著的动脉导管未闭(PDA)而复杂化，PDA对药物闭合无反应，最终在2.5月龄时接受了外科结扎术。其他异常包括右肾盂重复和非自身免疫性先天性甲状腺功能减退，后者使用左甲状腺素治疗至7岁。3岁时，患者出现斜视和全面性发育迟缓。眼科评估显示散光和内斜视。认知测试(SON-R)显示轻度智力障碍(IQ=57)。最初的遗传分析排除了Prader-Willi综合征、DiGeorge综合征和Bardet-Biedl综合征。常规核型分析显示为正常男性染色体核型(46, XY)。在9岁时进行的全基因组测序发现了一个先前未报道的杂合错义变异，MAGEL2(NM_019066.5):c.1265C>T (p.Pro422Leu, rs1484822926)，从而可能确诊了SYS。对其母亲的基因检测显示该变异不存在，而父亲因未与患者家庭联系而未进行检测。
肥胖发生得很早：3岁时体重已达24.7公斤（身体质量指数(BMI) 29.8）。尽管进行了基于-SPA的干预（水疗、监督下的体育活动、饮食咨询和作为肥胖管理一部分的生活方式教育）和营养咨询，肥胖问题持续存在（4岁时BproMI为25.9，腰围>第97百分位）。营养干预是全面、个体化和以家庭为中心的。一个关键组成部分是教育整个家庭关于健康饮食原则、饮食习惯和促进积极生活方式。重点强调逐步调整能量摄入，增加新鲜蔬菜、水果、全谷物和优质蛋白质来源的比例，同时减少能量密集、营养贫乏的食物。
内分泌随访始于6月龄，当时检测到非自身免疫性轻度甲状腺功能减退（促甲状腺激素(TSH) 10.786 mIU/l，游离甲状腺素(FT4) 9.0 pmol/l）。患儿需要小剂量的左甲状腺素（每日25微克）以达到甲状腺功能正常状态。该治疗在7岁时停止，未出现甲状腺功能减退复发。患者身高生长约在第3百分位，其中等父母身高为170厘米。最近一次内分泌学评估（2024年6月）显示其在10岁时自发进入青春期（Tanner分期G2，睾丸体积4-5 mL，促黄体生成素(LH) 1.01 IU/l，促卵泡激素(FSH) 3.4 IU/l），甲状腺功能稳定（TSH 4.2 mIU/L，fT4 10.8 pmol/L），无需替代治疗。
康复干预包括本体感觉神经肌肉促进法(PNF)和动态神经肌肉稳定术(DNS)，旨在改善运动控制和姿势稳定性。最初，粗大运动能力受限（如步态不稳）阻碍了体力活动的增加。通过持续的物理治疗和家庭的积极参与，患者实现了功能性活动能力，并加入游泳俱乐部，定期参加游泳训练和协调性练习。
讨论
本病例展示了SYS的多系统复杂性。早发性肥胖（1岁时已明显）是一个核心挑战，并因肌张力低下、喂养问题和全面性发育迟缓而加剧。尽管SYS中主要先天性心脏缺陷罕见，但本例患者因PDA需要早期心脏手术。SYS导致复杂的表型，其特征包括严重的智力障碍/发育迟缓(ID/DD)、自闭症谱系障碍(ASD)、呼吸功能障碍、喂养困难、消化系统并发症、骨骼异常、睡眠功能障碍、性腺功能减退和体温不稳定。然而，SYS表型的严重程度差异很大，可能取决于MAGEL2基因中突变的具体类型和位置。
MAGEL2的功能丧失可以解释SYS和PWS中的广泛症状，但不能完全解释SYS中观察到的严重程度。MAGEL2与USP7和TRIM27一起，通过K63连接的泛素化激活WASH（WASP和SCAR同源物）复合物，从而控制肌动蛋白(F-actin)在胞内体上的形成。这一过程对于胞内体货物的正确分选和运输至关重要。MAGEL2对分泌颗粒和神经肽产生的正常调节也至关重要。MAGEL2的缺失会破坏胞内体运输，导致分泌颗粒蛋白错误路由至溶酶体降解。因此，颗粒数量减少，导致神经肽的合成和释放减少。受损的神经肽信号可能因此导致在PWS患者中观察到的激素失衡。在MAGEL2基因敲除小鼠中，症状包括生长迟缓、昼夜节律调节改变和过度体重增加。类似地，父源MAGEL2截断的大鼠在身体成分、心脏结构和功能、呼吸、社交行为和焦虑方面表现出改变，这些症状与SYS患者相似。
已有研究描述了78名携带39种不同类型MAGEL2基因突变的患者，并发现了一个位于核苷酸c.1990–c.1996的突变热点，该区域致病性变异密度最高。c.1996dupC突变与其他报道的变异相比，与更严重的表型相关。MAGEL2的不同突变与不同的临床表现相关。截短突变在先天性多发性关节挛缩症患者以及被诊断为Opitz Trigonocephaly C综合征的患者中均有报道。
分子发现与MAGEL2(NM_019066.5):c.1265C>T变异的解释
MAGEL2基因是一个父源表达的印记基因，其致病变异与SYS及相关表型相关。在本研究中，我们鉴定了一个先前未描述的错义变异，MAGEL2(NM_019066.5):c.1265C>T, p.(Pro422Leu, rs1484822926)。该变异在母亲中不存在，因此推测来源于父系或为新发变异。考虑到该基因组区域的父系印记，这两点都为其潜在致病性提供了有力论据。
该变异在人群和注释数据库（包括gnomAD Exomes、gnomAD Genomes或ClinVar）中均未报道。它位于一个中度系统发育保守的区域（PhyloP = 1.9），对应蛋白质的一个无序片段，处于对MAGEL2分子功能至关重要的主要MAGE同源结构域之外。然而，内在无序区域也可能发挥重要的调节作用，例如介导翻译后修饰或作为结构化结构域之间的柔性连接子。
根据ACMG/AMP指南，该变异满足PS2中等标准（未从母亲遗传，推测为父系或新发来源）。PM2支持标准得到满足，因为该变异是新发的且在人群数据库中不存在。计算证据一致预测其为有害，满足PP3支持标准（DANN 0.93；PrimateAI 0.80；GenoCanyon 1.0）。PP4支持标准部分满足，因为患者的表型部分与典型的SYS谱重叠，包括肌张力低下、发育迟缓和性腺功能减退，但关节挛缩和ASD缺失。未发现良性证据或人群频率增加，因此不满足BS1–BP4标准。
基于这些标准的组合，MAGEL2(NM_019066.5):c.1265C>T (p.Pro422Leu, rs1484822926)变异可被归类为可能致病性。尽管该变异满足可能致病性分类的标准，但根据ACMG指南，它仅得到中等和支持性证据的支持，因此在解释时应谨慎。
从脯氨酸到亮氨酸的氨基酸替换可能局部改变该区域的结构，并由于蛋白质稳定性轻微下降而导致蛋白质功能部分受损。这可能削弱与TRIM27或USP7的相互作用，尽管整体复合物的形成很可能得以维持。
关于表型-基因型相关性，本患者相对较轻的神经发育表现以及缺乏典型SYS特征（如关节挛缩和ASD）可能与所鉴定错义变异的性质和定位有关。在已确定的突变热点（c.1990–c.1996）内的截短突变通常与严重的SYS表型相关，而p.Pro422Leu变异位于关键的MAGE同源结构域之外，处于MAGEL2中一个保守性较低且可能无序的区域。这表明该变异可能仅导致部分功能损伤或蛋白质稳定性适度降低，这可能足以解释主要骨骼和社交缺陷的缺失。相比之下，Patak等人（2019年）报道的位于功能更相关区域的错义变异（p.Ala538Glu）则与不同的SYS表型谱相关。有趣的是，早发性肥胖是本患者的主要临床特征（1岁时BMI为30），这在SYS中不如在Prader-Willi综合征中典型。这一观察结果提示，某些错义变异可能优先破坏调节能量平衡的下丘脑通路，而相对保留其他MAGEL2依赖的功能。
结论
首个与MAGEL2相关疾病相关的MAGEL2错义突变报道于一例总体表型较截短病例为轻的患者，尽管该患者表现出严重的自闭症谱系障碍、面部畸形特征和发育迟缓。
我们还将本患者的临床表现与Patak报道的患者（携带错义变异MAGEL2:c.1613C>A (p.Ala538Glu)）进行了比较。两位患者共享Schaaf-Yang综合征的几个共同核心特征，包括新生儿肌张力低下、发育迟缓和性腺功能减退迹象。然而，他们在自闭症特质、畸形特征和先天性多发性关节挛缩的存在上有所不同，这些在Patak等人报道的病例中被观察到，但在本病例中缺失。相反，本患者表现出肥胖，这在先前描述的病例中未报道。这些发现说明了不同MAGEL2错义变异的表现可变异性和潜在的不同功能后果。携带突变MAGEL2的细胞表现出异常的亚细胞定位。MAGEL2已被证明参与转录因子和染色质重塑的调节，这可能反过来影响15q11–q13区域基因的转录活性。此外，已观察到突变MAGEL2与SMN、FMRP、KHSRP和FUS蛋白之间的相互作用受损，导致RNA稳定性和加工（包括源自PWS区域的转录本）的破坏。
内分泌异常，包括非自身免疫性甲状腺功能减退和身材矮小，在SYS中很常见，需要主动监测。值得注意的是，患者出现了自发的青春期发育，尽管身高处于生长百分位的较低端。对于无法用常见综合征解释的、伴有神经发育特征的早发性肥胖儿童，应考虑进行MAGEL2突变检测。基因确诊有助于预后判断并指导协调的多学科护理。父母作为行为榜样扮演着关键角色——他们自身生活方式的改变对孩子的动机和长期依从性有直接的积极影响。干预应由多学科团队（儿科医生、营养师、心理学家以及适当的物理治疗师）提供，并包括定期随访。
根据标准遗传咨询建议，应进行父母检测；然而，父亲无法进行基因检测。因此，观察到的突变可能是父系遗传或新发起源。
本病例强调了在罕见遗传病背景下管理早发性肥胖的复杂性。建议早期使用全基因组测序，特别是在诸如早期发生显著肥胖合并其他多器官受累等关键情况下，可能有助于早期诊断SYS等罕见疾病。这有助于节省时间和资源，并有助于改善患者的临床结局。多学科监测——特别是在内分泌学、康复医学、心脏病学和营养学方面——至关重要。对伴有严重肌张力低下、肥胖和综合征特征的儿童，MAGEL2突变基因检测应成为诊断流程的一部分。目前，患者定期参加游泳训练，在主流学校就读无需额外支持，并成功完成了一场400米的慈善田径赛事。
在计划未来生育时，建议讨论进行植入前遗传学检测(PGT-M)的体外受精(IVF)的可能性，以防止致病变异的再次发生。
