IL-23/IL-17轴在白塞氏综合征发病机制中的作用线索
免疫遗传学证据为该轴的参与提供了坚实基础。全基因组关联研究（GWAS）已识别出多个与BS易感性相关的IL-23受体（IL-23R）基因单核苷酸多态性（SNP）。例如，rs17375018 SNP与土耳其人群的BS风险相关，而rs11209026G等位基因在男性患者中更常见。IL-17相关基因的多态性，如IL-17A的rs8193036和rs4711998，也被证实与BS疾病进展密切相关。这些遗传发现将BS与其他“MHC-I-opathy”疾病（如强直性脊柱炎、银屑病关节炎）联系起来，共同指向IL-23/IL-17轴的共同作用。
在细胞免疫学层面，产生IL-17的辅助性T细胞17（Th17）和细胞毒性T细胞17（Tc17）扮演了核心角色。它们不仅存在于外周血，也浸润于皮肤、胃肠道、脑脊液和脑实质等病变组织。在人类白细胞抗原B51（HLA-B51）阳性的BS患者中，CD8+T细胞的比例更高。研究发现，在内质网氨肽酶1（ERAP1）对肽段异常修剪的背景下，HLA-B*51可驱动CD8+T细胞分化为Tc17细胞，分泌IL-17、IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子，从而增强中性粒细胞活化，连接先天与适应性免疫。值得注意的是，在BS皮肤病变中，分泌IL-17的T细胞主要来源于CD8+T细胞（Tc17）而非传统的CD4+Th17细胞。
中性粒细胞是BS临床和组织学表现（如脓疱性病变）中的主导细胞类型。它们不仅是终末效应细胞，更是炎症的积极驱动者。活化的中性粒细胞是促炎细胞因子IL-23的主要来源，而IL-23可促进CD4+T细胞分化为Th17细胞。反过来，由T细胞和IL-17招募并激活的中性粒细胞，又能促进Th17和Tc17细胞的发育，形成复杂的正反馈循环。BS患者的中性粒细胞呈现过度活化状态，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）水平升高，活性氧（ROS）产生增加，这都可能促进内皮损伤和血栓形成。有趣的是，PDE4抑制剂（如阿普司特和罗氟司特）已被证明可显著抑制中性粒细胞表面活化标志物、ROS产生和NETosis，这为阿普司特治疗BS提供了重要的机制解释。
在细胞因子层面，IL-23和IL-17构成了轴心的上下游关系。IL-23由活化的巨噬细胞和树突状细胞产生，促进Th17细胞分化并产生IL-17。IL-17则刺激产生TNF-α、IL-6、GM-CSF等多种趋化因子和细胞因子，导致中性粒细胞募集和组织炎症。多项研究证实，BS患者血清和组织中IL-23和IL-17水平上调，且与疾病活动度相关。PDE4抑制剂阿普司特在给药后，可观察到TNF-α和IL-23水平与临床症状同步显著下降。
IL-17抑制剂在BS中的临床证据
针对IL-17A的单克隆抗体司库奇尤单抗（secukinumab）的疗效已在多项研究中得到评估。两项回顾性研究显示，司库奇尤单抗对难治性黏膜皮肤和关节表现有效，较高剂量（300mg/4周）比较低剂量（150mg/4周）更有效，且长期治疗反应率随时间提高。个案报告也表明其对实质型神经白塞氏病有效。然而，在眼部表现方面，关键的SHIELD III期随机对照试验虽然显示司库奇尤单抗有减少免疫抑制剂使用的“激素节省效应”，但其主要终点——预防葡萄膜炎复发——并未达到统计学显著差异，结果令人失望。对于血管型和胃肠道型BS，司库奇尤单抗的疗效证据极为有限，甚至有报告称其可能引发胃肠道病情加重。
IL-12/IL-23抑制剂在BS中的临床证据
靶向IL-12和IL-23共有p40亚基的乌司奴单抗（ustekinumab）在治疗难治性黏膜皮肤表现（尤其是口腔溃疡）方面显示出前景。数项前瞻性开放标签研究显示，在治疗12-24周后，大部分患者可获得完全或部分缓解，疾病活动度评分和生活质量显著改善，且安全性良好。STELABEC II期开放标签试验进一步证实了其在52周内的持续疗效和安全性。
IL-23抑制剂在BS中的临床证据
一项回顾性多中心研究评估了特异性靶向IL-23 p19亚基的古塞奇尤单抗（guselkumab）在18例难治性黏膜皮肤和关节BS患者中的疗效。治疗12周后，55.6%的患者产生总体反应（22.2%完全，33.4%部分），但部分患者因无效或疾病复发而停药。作者认为，中性粒细胞大量产生IL-23可能阻碍了抗IL-23疗法中和细胞因子的能力。为克服此瓶颈，未来策略可能包括使用更高剂量的抗IL-23疗法、或采用靶向IL-23受体（IL-23R）等替代策略。
IL-17抑制剂的矛盾效应
一个值得警惕的现象是，文献中已报告了12例因使用司库奇尤单抗或伊奇珠单抗（ixekizumab）而诱发的“白塞样综合征”病例。这些病例大多发生在治疗银屑病或强直性脊柱炎的患者中，临床表现为典型的口腔/生殖器溃疡，部分伴有发热、葡萄膜炎、血栓性静脉炎或胃肠道溃疡。大多数患者HLA-B*51阳性。停药并使用糖皮质激素是常见的处理方式，并能导致症状显著改善或完全缓解。其可能机制包括：IL-17抑制破坏黏膜免疫导致溃疡易感；特异性阻断IL-17A可能导致IL-17F代偿性过度产生；以及免疫应答向辅助性T细胞1（Th1）漂移，从而增加TNF-α和干扰素γ（IFNγ）的分泌。
未来方向
展望未来，BS的治疗武器库有望进一步扩充。策略包括：采用类似炎症性肠病（IBD）中更高负荷剂量的IL-23抑制剂；使用靶向IL-23受体的新分子（如icotrockinra）；应用可同时阻断IL-17A和IL-17F的双靶点抑制剂（如比美奇珠单抗®、索奈奇单抗®）；以及探索生物制剂联合疗法（如抗TNFα联合抗IL-23，或PDE4抑制剂联合抗IL-23）。其中，PDE4抑制剂与抗IL-23的联用尤其具有吸引力，因为它既能阻断IL-23效应，又能通过抑制中性粒细胞活化来减少IL-23的产生。
最重要的是，必须认识到BS具有临床表型异质性。黏膜皮肤和关节表现可能更受IL-23/IL-17轴主导，因此在设计大规模随机对照试验前，需精确界定BS的表型集群，并为此制定特异性的、可量化的疗效终点。反向思考，与BS共享大量中性粒细胞炎症病理的化脓性汗腺炎（HS）的治疗经验（IL-23抑制剂无效，而IL-1抑制剂和IL-17抑制剂有效）也为BS的未来治疗策略提供了宝贵洞见。
结论
IL-23/IL-17轴是BS中一个日益受到重视的重要免疫通路，得到了遗传学、免疫细胞极化、细胞因子谱和中性粒细胞生物学的支持。虽然靶向该轴的疗法在BS中的临床反应不一，但现有数据提示其疗效存在亚型差异。黏膜皮肤和关节表现可能更适合此疗法，而对眼部和神经系统受累的效果较差，甚至罕见地会出现矛盾性加重。这些观察结果强调，有必要进行更好的免疫表型分层和基于机制研究的临床试验，以在BS异质性的临床谱中，精确界定IL-17/23抑制剂的治疗窗口。尽管本文聚焦于IL-23/17轴，但仍需认识到，在其他BS表型中，TNF和干扰素等其他通路可能占据主导地位，理解疾病全谱的细胞因子异质性仍需更多工作。
