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非小细胞肺癌EGFR靶向治疗耐药机制中，基于计算机的筛选框架整合药效团建模、三维QSAR和AI毒性评估，成功识别7个化学结构多样且符合药效学要求的候选抑制剂，通过分子动力学模拟验证其稳定结合模式，推荐4个化合物进入实验优化阶段。
肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，这凸显了迫切需要开发能够克服获得性耐药性的治疗方法。表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中一个经过充分验证的靶点。然而，由于耐药性突变的不断出现，有必要探索具有强结合亲和力的化学多样性化合物，以对抗耐药性的T790M突变体。在这里，我们提出了一个简化、分层的计算机模拟发现框架，旨在加速针对T790M/L858R耐药性突变的新EGFR抑制剂的鉴定。通过整合药效团建模、3D-QSAR和人工智能驱动的毒性评估，本研究展示了一种成本效益高的先导化合物优化方案，显著减少了早期药物发现阶段的实验工作量。从三个最优药效团假设中选出的最佳候选化合物被对接到EGFR结构（PDB: 3IKA）中，并根据预测的结合亲和力进行排序。共鉴定出7种化学性质多样的先导化合物，其对接分数在-11.015至-10.128 kcal·mol⁻¹之间。所有先导化合物均满足关键的类药性标准（分子量<500 Da、适应度得分>0.5、氢键供体≤7个、氢键受体≤10个以及logP值在-2.856至-0.084之间），并且显示出良好的计算机模拟ADME/Tox特性。对这些先导化合物-受体复合物的分子动力学模拟表明其具有稳定的结合模式和持久的分子间相互作用。计算机模拟的ADME和毒性预测进一步支持了它们的类药性，表明这些化合物具有良好的吸收性、较低的肝毒性和较低的致癌风险。这些发现为四种有前景的候选化合物指明了实验验证和药物化学优化的方向，它们有望成为针对NSCLC中T790M介导的耐药性的EGFR抑制剂。
肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，这凸显了迫切需要开发能够克服获得性耐药性的治疗方法。表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌（NSCLC）中一个经过充分验证的靶点。然而，由于耐药性突变的不断出现，有必要探索具有强结合亲和力的化学多样性化合物，以对抗耐药性的T790M突变体。在这里，我们提出了一个简化、分层的计算机模拟发现框架，旨在加速针对T790M/L858R耐药性突变的新EGFR抑制剂的鉴定。通过整合药效团建模、3D-QSAR和人工智能驱动的毒性评估，本研究展示了一种成本效益高的先导化合物优化方案，显著减少了早期药物发现阶段的实验工作量。从三个最优药效团假设中选出的最佳候选化合物被对接到EGFR结构（PDB: 3IKA）中，并根据预测的结合亲和力进行排序。共鉴定出7种化学性质多样的先导化合物，其对接分数在-11.015至-10.128 kcal·mol⁻¹之间。所有先导化合物均满足关键的类药性标准（分子量<500 Da、适应度得分>0.5、氢键供体≤7个、氢键受体≤10个以及logP值在-2.856至-0.084之间），并且显示出良好的计算机模拟ADME/Tox特性。对这些先导化合物-受体复合物的分子动力学模拟表明其具有稳定的结合模式和持久的分子间相互作用。计算机模拟的ADME和毒性预测进一步支持了它们的类药性，表明这些化合物具有良好的吸收性、较低的肝毒性和较低的致癌风险。这些发现为四种有前景的候选化合物指明了实验验证和药物化学优化的方向，它们有望成为针对NSCLC中T790M介导的耐药性的EGFR抑制剂。
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