特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性肺部疾病，其特征是远端肺部的不可逆瘢痕形成，最终导致呼吸衰竭和死亡[1]。该病的预后较差，患病率为0.033-0.451‰，且发病率逐年上升[2]，[3]。尽管在实验室动物中对肺纤维化的理解取得了显著进展，但我们对IPF肺表型背后的细胞和分子过程的认识仍然有限[4]。IPF主要通过其组织病理学特征来描述，即通常的间质性肺炎（UIP），包括成纤维细胞灶、位于成纤维细胞灶附近的增生性肺泡上皮细胞，以及远端实质中气道结构的扭曲，并伴有称为“蜂窝”的微小气道上皮衬里囊肿的积累，同时没有其他疾病的证据[5]，[6]。关于IPF肺中分子异常的大部分证据都是基于动物模型得出的假设、在人类中发现的遗传关联，或在批量IPF组织的转录组研究中差异表达的基因[7]，[8]，[9]。
成纤维细胞作为纤维化发病机制中的关键细胞，在多项研究中已被证明对特发性肺纤维化有显著影响。改变它们的增殖、激活和迁移能力可能为治疗干预提供有希望的途径[10]，[11]，[12]。此外，纤维化微环境是一个重要的研究领域，其中巨噬细胞已被确定为IPF的有希望的生物标志物和未来抗纤维化治疗的潜在靶点[13]。越来越多的证据表明，代谢改变在肺纤维化的发生和发展中起着重要作用。此外，在各种IPF肺细胞中发现了代谢重编程[14]，[15]，[16]。大量科学证据表明，黄芩素是一种从黄芩中提取的天然黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化和其他治疗作用[17]，[18]，[19]。黄芩素通过恢复BLM诱导的Sirt3表达下调，从而抑制TGF-β1/Smad信号通路和肺纤维化[20]。然而，最易受到黄芩素治疗的细胞类型仍不确定。为此，我们使用了BLM诱导的IPF小鼠模型来研究黄芩素的保护作用。
最近的研究通过识别患有肺纤维化的人类和小鼠肺部的促纤维化细胞类型，展示了scRNA-seq的价值[21]，[22]，[23]。在这项研究中，我们首次使用scRNA-seq来研究黄芩素治疗对BLM诱导的IPF的影响。我们的研究主要关注成纤维细胞，它们是IPF的主要效应细胞。有趣的是，我们观察到干预前后巨噬细胞群体发生了显著变化。具体来说，IPF组中的巨噬细胞数量显著增加，而黄芩素处理后显著减少。因此，我们重点分析了这两个细胞群体在IPF发展和黄芩素治疗过程中的变化。我们的发现表明，IPF组中成纤维细胞与肺泡巨噬细胞之间的通讯得到了增强。相反，黄芩素能够降低成纤维细胞和肺泡巨噬细胞的糖酵解水平以及它们之间的细胞信号通讯。总之，我们的研究首次揭示了黄芩素处理后IPF小鼠肺组织中基质细胞和浸润免疫细胞的状况。最后，调节成纤维细胞和巨噬细胞的代谢水平被确定为一种有前景的新潜在治疗方法。
