肺纤维化是多种急慢性肺损伤的共同终末病理结局，其特征是不可逆的肺结构重塑和进行性肺功能下降。目前可用的抗纤维化药物疗效有限，肺移植是唯一的治愈手段，但受限于供体短缺。因此，深入理解其发病机制，特别是免疫系统在其中扮演的关键角色，对于开发新疗法至关重要。
免疫细胞在肺纤维化微环境中的作用
肺免疫微环境是一个动态调节界面，整合了组织损伤、炎症反应和纤维化重塑。在健康肺中，肺泡结构由肺泡巨噬细胞(AMs)和树突状细胞(DCs)等常驻免疫细胞维持稳态。当发生急性肺损伤时，这一精密的免疫平衡被打破，是走向纤维化重塑的第一步。
如图1所示，肺组织从稳态到纤维化的进展经历了明确的阶段。在炎症期，作为首批响应者，中性粒细胞被迅速募集到损伤的肺泡腔，释放中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)、基质金属蛋白酶(MMP-8, MMP-9)和活性氧(ROS)等细胞毒性介质，加剧肺泡上皮细胞(AECs)的氧化损伤并削弱肺泡屏障完整性。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)的形成进一步通过其富含组分的成分诱导AECs凋亡，并激活血小板释放转化生长因子-β(TGF-β)，从而在损伤部位启动促纤维化信号级联。与此同时，循环单核细胞被募集并极化为经典活化的M1型巨噬细胞，分泌高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-6等促炎细胞因子，强化上皮炎症。树突状细胞(DCs)整合上皮细胞释放的损伤相关分子模式(DAMPs)（如高迁移率族蛋白B1(HMGB1)），进而分泌TNF-α和IL-1β，放大局部炎症。尽管适应性免疫反应出现较晚，但早期T细胞来源的信号，如CD8+T细胞释放的TNF-α，会促进AECs凋亡，加剧肺泡损伤。
当炎症反应无法消退且上皮损伤持续存在时，肺免疫微环境被逐渐重编程为促纤维化状态，进入纤维形成期。此时，替代性活化的M2型巨噬细胞占据核心调节地位，它们持续产生TGF-β、血小板衍生生长因子(PDGF)、结缔组织生长因子(CTGF)等介质，促进成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化和细胞外基质(ECM)沉积。巨噬细胞来源的基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)进一步抑制ECM降解。TGF-β/Smad信号轴在此阶段是主导的分子驱动因素。同时，适应性免疫极化也强化了巨噬细胞-成纤维细胞轴：Th2细胞产生的IL-4和IL-13促进巨噬细胞向促纤维化状态极化；Th17细胞分泌的IL-17A驱动成纤维细胞增殖和分化；而调节性T细胞(Tregs)在持续的TGF-β信号下也可能获得促纤维化活性。B细胞通过产生自身抗体和增强免疫细胞间的相互作用，进一步调节慢性纤维化免疫。此外，免疫细胞的代谢重编程也参与其中，促纤维化巨噬细胞更倾向于依赖氧化代谢和脂肪酸氧化。另一方面，细胞毒性免疫监视在纤维形成期逐渐减弱，自然杀伤(NK)细胞和CD8+T细胞在TGF-β和IL-10等因子作用下发生耗竭，其抗纤维化功能（如产生干扰素-γ(IFN-γ)）下降，使得活化的肌成纤维细胞得以存活和累积。这些过程共同建立了一个自我强化的免疫-成纤维细胞环路。
不同病因下肺纤维化的免疫变化
肺纤维化总伴有免疫失调，但主导纤维化进展的免疫通路因病因不同而异。本文以结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)、特发性肺纤维化(IPF)、病毒后肺纤维化(PV-PF)和慢性阻塞性肺疾病相关肺纤维化(COPD-PF)为例，阐述了共同免疫特征和疾病特异性偏向。
在CTD-ILD（如系统性硬化症(SSc)、类风湿关节炎(RA)相关）中，疾病主要由肺微环境内持续的自身免疫介导的免疫破坏驱动。B细胞是核心参与者，它们不仅产生自身抗体，还通过CD40/CD40L轴激活T细胞和巨噬细胞，诱导核因子κB(NF-κB)依赖的IL-6和TNF-α产生。Th2和Th17细胞也通过其细胞因子参与纤维形成。自身抗体与肺泡上皮和基底膜抗原结合形成免疫复合物，激活补体，引发局部炎症和细胞毒性。
如图2所示，不同病因的肺纤维化在影像学上表现各异。IPF与衰老密切相关，表现为肺泡上皮细胞Ⅱ型(AEC II)深度衰老、再生功能受损，伴随上皮屏障破坏。IPF并非典型的显性炎症性疾病，但低水平的免疫活化在进展过程中常可检测到。巨噬细胞优先获得替代活化表型并分泌促纤维化介质。树突状细胞发生功能重编程，抗原呈递能力减弱。肺内Treg数量增加但抑制功能常受损。Th1/Th2/Th17亚群失衡，IL-17富集于纤维化区域，放大TGF-β信号。B细胞在纤维化区域形成异位滤泡样聚集体。年龄相关的免疫细胞线粒体功能障碍加剧氧化应激。
PV-PF发生在某些急性病毒感染（如SARS-CoV-2、流感）后，其特点是病毒清除后免疫稳态持续紊乱。一些免疫细胞保持在记忆样或活化状态，持续分泌促炎和促纤维化细胞因子。病毒感染早期，病原相关分子模式(PAMPs)通过模式识别受体(PRRs)激活巨噬细胞，引发细胞因子风暴。病毒清除后，在IL-4/IL-10影响下，巨噬细胞极化为M2型，释放TGF-β和PDGF。持续的肺泡上皮损伤是核心驱动因素，AEC II易受病毒损伤且再生受损。适应性免疫重塑也参与其中，COVID-19恢复者支气管肺泡灌洗液单细胞转录组学显示，具有促纤维化表型的CD8+效应记忆T细胞(TEM)富集。
COPD-PF的纤维化主要局限于气道壁及周围组织，常伴肺气肿。其异质性源于吸烟等有害物质的慢性暴露，持续激活局部免疫细胞。疾病早期，损伤的上皮释放IL-8、TNF-α等，激活中性粒细胞和M1巨噬细胞，后者释放弹性蛋白酶和MMPs，加速ECM分解和组织损伤。随着疾病进展，免疫微环境转向修复和纤维化，M2巨噬细胞增加，持续的促纤维化介质如IL-13、IL-4、TGF-β激活成纤维细胞，促进小气道胶原沉积。适应性免疫失调也发挥重要作用，COPD肺中CD8+和Th1细胞活性增加，通过IFN-γ和颗粒酶B等介质促进上皮损伤和重塑。
如图3所示，四种病因的肺纤维化具有独特的免疫微环境特征和促纤维化信号谱。尽管病因多样，这些通路最终都汇聚于肺免疫失衡，免疫细胞在肺内的空间和功能动力学决定了损伤与修复的平衡，影响纤维化结局。
免疫调节与肺纤维化的转化治疗策略
基于上述机制，针对肺纤维化的治疗策略正从非特异性免疫抑制转向精准免疫调节。目前获批的抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布除直接作用于成纤维细胞外，也具有潜在的免疫调节作用。例如，吡非尼酮可减轻IL-4/IL-13诱导的M2巨噬细胞极化，尼达尼布可降低巨噬细胞的M2标志物和TGF-β产生。然而，它们缺乏对特定免疫回路的选择性靶向。
针对不同病因的精准免疫调节策略正在探索中：
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CTD-ILD：靶向异常体液免疫。托珠单抗（抗IL-6受体）在早期SSc-ILD中可维持肺功能；利妥昔单抗（抗CD20，耗竭B细胞）在CTD-ILD中可稳定肺功能；布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂在临床前模型中显示出抗纤维化潜力。
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IPF：针对特定的免疫通路。抗PD-L1抗体在临床前模型中可通过抑制IL-17A/TGF-β轴减少炎症和胶原沉积；靶向CD206+M2巨噬细胞的肽类RP-832c在动物模型中可减少纤维化标志物。
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PV-PF：调节过度的先天免疫激活和炎症信号。阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）在COVID-19相关纤维化患者中显示出潜在益处；芦可替尼（JAK1/2抑制剂）在COVID-19重症患者中可改善肺功能和氧合指标。
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COPD-PF：针对慢性先天免疫驱动的炎症。丹尼昔（CXCR2拮抗剂）可减少中性粒细胞浸润；NF-κB通路抑制剂（如小白菊内酯）在实验模型中可减少胶原沉积；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂在COPD模型中也显示出疗效。
未来的治疗需要在病因治疗、抗纤维化治疗和选择性免疫调节之间进行整合。通过单细胞和空间转录组学等高通量技术对患者进行免疫分型，识别致病性免疫状态和可干预的时间窗，是开发个性化联合疗法的关键。
如图4所示，肺纤维化的治疗策略是分层级的，旨在疾病进展的不同阶段进行干预：治疗原发病、抑制炎症、抗纤维化治疗以及调节组织微环境以恢复免疫平衡。尽管许多免疫机制和治疗靶点目前主要基于临床前研究（尤其是博来霉素模型）定义，与人类疾病的复杂性和慢性性存在差异，但这些研究为开发针对特定免疫通路的精准疗法提供了重要的思路和方向。未来的研究需要整合多组学分析和临床表型，在人类组织和患者来源的模型中进行验证，以区分纤维化的保守驱动因素和实验模型的背景依赖特征，最终实现改善肺纤维化患者长期预后的目标。
