在皮肤癌的庞大谱系中，皮肤鳞状细胞癌(Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma, CSCC)是仅次于基底细胞癌的第二大常见类型。虽然多数早期患者可通过手术获得根治，但仍有约5%的患者初诊即为晚期，或因复发、转移而陷入治疗困境。近年来，以抗程序性细胞死亡蛋白1(Programmed Cell Death Protein 1, PD-1)抗体为代表的免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)的出现，为晚期CSCC的治疗带来了革命性变化。以Cemiplimab、Pembrolizumab等药物为基石的治疗方案，在临床试验中展现了令人鼓舞的客观缓解率和长期生存获益。
然而，免疫治疗的“光环”之下，阴影同样存在。无论是KEYNOTE-629还是EMPOWER研究，都揭示了有相当一部分患者要么初始就对PD-1抑制剂无反应（原发耐药），要么在初始有效后疾病再次进展（继发耐药）。一旦免疫治疗失败，患者将面临“后免疫时代”的治疗选择困境。后续治疗是选择化疗、靶向药物（如EGFR抑制剂西妥昔单抗），还是局部治疗（手术/放疗）？不同进展模式（局部、区域、远处）的患者结局有何差异？哪些生物标志物能预测耐药？目前，针对这一关键临床难题的前瞻性研究数据极度匮乏，治疗决策多基于小型回顾性资料和专家经验。这不仅是临床医生面临的棘手问题，更是患者生存希望前的一道巨大鸿沟。
为了填补这一知识空白，并为未来的临床试验和治疗策略指明方向，来自美国丹娜-法伯癌症研究院的研究团队开展了一项深入的回顾性研究。他们聚焦于一个核心临床难题：对于经历了抗PD-1治疗失败的晚期CSCC患者，其疾病进展呈现出怎样的模式？后续的各种治疗又能带来多大的生存获益？该研究成果已发表于肿瘤学领域期刊《ESMO Open》。通过系统分析，研究揭示了CSCC免疫治疗失败后的疾病进展图谱、关键预后因素以及后续治疗的真实世界疗效，为这一困境中的患者群体提供了宝贵的临床洞见。
研究采用的关键技术方法
本研究为单中心回顾性队列研究。研究人员从丹娜-法伯癌症研究所的电子健康记录中，筛选出2016年4月至2025年1月期间接受抗PD-1治疗的CSCC患者，最终纳入72例治疗失败者构成核心分析队列。研究通过收集患者的临床病理特征、治疗史和生存数据，利用卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)法评估总生存期(Overall Survival, OS)和无事件生存期(Event-Free Survival, EFS)，并采用竞争风险模型估算CSCC特异性死亡。通过Cox比例风险模型进行多因素回归分析，探索预后因素。对部分患者（n=20）的肿瘤样本进行了临床实验室改进修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA)认证的基因测序，分析肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)和驱动基因突变情况，并使用曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)比较不同耐药组间的TMB差异。
研究结果
治疗失败患者的特征与进展模式
在238名接受抗PD-1治疗的CSCC患者中，72人（30%）在治疗期间或之后出现疾病复发或进展，构成了本研究的核心队列。这些患者的中位年龄为72岁，中位随访时间为23.4个月。根据疾病进展的部位，可将失败模式分为三类：局部进展（21%）、局部区域进展（37%）和远处转移（42%）。其中，远处转移最常见的部位包括淋巴结（56.7%）、皮肤/皮下组织（50%）、肺（40%）和骨（33.3%）。在耐药类型上，62.5%的患者属于原发耐药（治疗开始后6个月内进展），37.5%属于继发耐药。值得注意的是，在可获得基因组数据的20名患者亚组中，原发耐药患者的肿瘤突变负荷中位数显著低于继发耐药患者（23.19 vs 71.51, P=0.03）。TP53、CDKN2A、NOTCH1是这些肿瘤中最常见的基因突变。
后续治疗的临床结局
抗PD-1治疗失败后，84.7%的患者（61人）接受了后续治疗。其中，基于西妥昔单抗的治疗和局部治疗（手术和/或放疗）各占31.1%。在可评估疗效的患者中，后续治疗的最佳总体缓解为：完全缓解(Complete Response, CR)占5%，部分缓解(Partial Response, PR)占25%，疾病稳定(Stable Disease, SD)占6%，疾病进展(Progressive Disease, PD)占28%，另有36%无法评估。
全队列的中位总生存期为44.1个月，而开始后续治疗后的中位无事件生存期2(EFS2)仅为7.1个月。在随访期间，共有29例死亡，其中23例归因于CSCC。CSCC特异性死亡的累积发生率在1年、3年和5年时分别为17%、33%和50%。
关键预后因素分析
通过单变量和多变量回归分析，研究人员探讨了多个因素对总生存期的影响。结果发现，唯一与死亡风险显著增加相关的因素是：在抗PD-1治疗前接受过全身化疗（风险比2.87, 95% CI 1.03-7.98, P=0.04）。其他因素如免疫抑制状态、肿瘤位于头颈部等，则未显示出显著影响。
再次使用抗PD-1治疗的探索
一个值得注意的现象是，有22名患者（30.6%）在初始抗PD-1治疗失败后，再次接受了抗PD-1治疗（再挑战）。在17名可评估的患者中，有7人（41%）对再挑战治疗产生了应答。其中4名患者在首次停止抗PD-1治疗后，疾病缓解持续了至少1年才出现进展，随后接受了再挑战。
研究结论与讨论
本研究系统描绘了CSCC患者抗PD-1治疗失败后的疾病进展全景图。主要结论是：首先，远处转移和局部区域进展是失败后的主要模式，凸显了疾病在免疫治疗压力下的侵袭性演变。其次，肿瘤突变负荷(TMB)的降低与原发耐药显著相关，这为利用TMB作为潜在的耐药生物标志物提供了线索。再者，抗PD-1治疗前使用过化疗与更差的总生存期相关，这提示在CSCC的治疗顺序中，应优先考虑免疫治疗，或反映了这部分患者本身就患有更具侵袭性的疾病。最后，尽管后续治疗（如西妥昔单抗、局部治疗或免疫再挑战）的总体疗效有限（中位EFS2仅7.1个月），但仍能使部分患者获益，尤其是那些对再挑战有应答的患者，为临床管理提供了一线希望。
这项研究的意义在于，它首次较为全面地刻画了CSCC“后免疫治疗时代”的临床困境与出路。其数据为面临“免疫治疗失败后怎么办”这一难题的医生和患者提供了现实参考。研究强调了在抗PD-1治疗前慎重选择治疗方案的重要性，并指出西妥昔单抗和局部治疗是后续可考虑的重要选择。同时，TMB与耐药类型的关联、以及抗PD-1再挑战在特定人群中的潜在价值，为未来的转化研究和临床试验设计指明了方向，例如探索联合疗法（如PD-1抑制剂联合EGFR抑制剂）以克服耐药。当然，研究的单中心回顾性性质和小样本的基因组数据是其局限性，结论有待更大规模的前瞻性研究验证。但毋庸置疑，这项研究为改善晚期CSCC这一日益增长的临床亚群的预后，迈出了坚实而关键的一步。
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