蕈样肉芽肿（MF）是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）亚型，早期通常预后良好，表现为局限于表皮的斑块和薄斑（Willemze等人，2019年）。然而，大约三分之一的患者会发展为更厚的斑块或肿瘤，伴有恶性及非恶性细胞的深层真皮浸润，这显著降低了生存率（Quaglino等人，2023年）。尽管存在这些临床差异，但早期与晚期阶段、特别是斑块与肿瘤之间的区分在组织病理学上仍然具有挑战性，因为仅凭浸润深度难以进行有效区分（Kersten等人，2025年）。
在CTCL中，随着疾病进展，恶性T细胞逐渐呈现Th2偏倚的表型（Li等人，2024年）。在MF中，这些恶性细胞常丢失正常的T细胞抗原如CD7和CD26（Lyapichev等人，2021年），并过度表达CCR4（Shono等人，2019年；Sugaya等人，2015年），CCR4是一种促进皮肤归巢的受体，现已成为明确的治疗靶点。基因组研究表明，某些基因突变与疾病进展有关（Fléchon等人，2024年），而单克隆TCR重排，尤其是TCR-β，仍是早期MF的重要诊断标志物（Schachter等人，2020年）。虽然针对CD30和CCR4的抗体改善了MF和塞扎里综合征（Sezary Syndrome，SS）患者的无进展生存期（PFS）（Kim等人，2018年），CCR4阻断也提高了SS患者的总生存期（OS）（Bozonnat等人，2024年），但目前仍无治愈晚期MF的方法。
肿瘤微环境（TME）在MF的发病机制和免疫逃逸中起核心作用（Dobos等人，2023年），包括M2巨噬细胞（Johanny等人，2022年）、肥大细胞（Terhorst-Molawi等人，2022年）、中性粒细胞（Abreu等人，2021年；Cirée等人，2004年）、树突状细胞（DC）（Schwingshackl等人，2012年）、自然杀伤（NK）细胞（Sako等人，2014年）和基质细胞（Kwantwi等人，2024年；Liu等人，2021年）等细胞类型。早期病变中CD4+细胞和DC的浸润较为多样（Guo等人，2022年），而肿瘤则逐渐包含B细胞、成纤维细胞和内皮细胞，这些细胞在Th2辅助型（Th2）环境中支持肿瘤生长、免疫逃逸和血管生成（Gaydosik等人，2023年；Li等人，2024年；Nielsen等人，2021年；Pedersen等人，2013年；Sakamoto等人，2018年）。
免疫检查点，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和OX-40，在MF的发病机制中起作用，在恶性和非恶性免疫细胞中均上调。PD-1与T细胞耗竭相关，并已在MF病变中观察到（Di Raimondo等人，2022年），而PD-L1表达在巨噬细胞上与晚期疾病和较低的OS相关（Di Raimondo等人，2022年）。抗PD-L1治疗如阿特珠单抗（Atezolizumab）在难治性或复发性MF中显示出中等疗效（Stadler等人，2025年）。OX-40的表达可能具有双重作用，既能增强抗肿瘤免疫反应，也可能促进恶性T细胞的存活和增殖。
为了更好地理解MF如何从斑块发展为斑块和肿瘤，我们结合了高维质谱流式细胞术和公共可用的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，绘制了MF病变中异常和免疫细胞表型的详细图谱。我们的方法使我们能够识别哪些异常和免疫细胞群体在扩展，以及检查点分子从早期到晚期病变的变化。通过直接比较斑块、斑块和肿瘤，我们揭示了传统组织学方法无法发现的病变特异性免疫组织和异常T细胞分化模式。本研究的总体目标是以系统和数据驱动的方式定义区分每个MF病变的细胞特征，为解释异常T细胞表型并提供未来靶向治疗的指导框架。
