疟疾和登革热是两种对全球公共卫生造成重大影响的蚊媒疾病。根据世界卫生组织的数据[1]，2023年全球报告了约2.63亿例疟疾病例和59.7万例死亡病例，其中撒哈拉以南非洲地区的传播强度最高。主要的疟疾病媒属于冈比亚按蚊复合体，这类蚊子具有高效性和嗜人性。相比之下，登革热已进入快速全球扩张阶段，2024年报告的病例超过1400万例，死亡人数接近9500人。登革热的传播主要发生在城市和城郊地区，由埃及伊蚊和白纹伊蚊引起，这两种蚊子非常适应人类居住区和人工繁殖环境。尽管疟疾仍然是主要的致死原因，但登革热作为一种城市流行病，其影响因人口增长、无计划的城市化、气候变化和人类流动性增加而迅速加剧。尽管存在这些流行病学差异，这两种疾病都严重依赖基于杀虫剂的媒介控制策略。这种持续的依赖对蚊子种群产生了强大的进化压力。因此，电压门控钠通道（VGSC）基因中的击倒抗性（kdr）突变已成为疟疾和登革热媒介抗性的主要决定因素。早期的高影响力研究描述了VGSC的分子结构以及拟除虫菊酯抗性的生化基础[2]、[3]、[4]。然而，许多现有综述主要集中在突变鉴定和机制描述上。本文不仅记录了突变，还整合了等位基因频率的时间趋势、伊蚊和按蚊之间的抗性轨迹，并将分子发现转化为对公共卫生项目具有实际意义的操作决策框架（图1）。
媒介控制仍是疟疾和登革热预防的基石，尤其是在疫苗覆盖率和治疗干预措施不能提供完全保护的地区。疟疾控制项目主要依赖长效杀虫剂蚊帐（LLINs）和室内滞留喷洒（IRS）。相比之下，登革热控制策略强调空间喷洒、幼虫源头减少、环境管理和社区参与。在这两种系统中，拟除虫菊酯因其快速击倒效果、成本效益和对哺乳动物的相对低毒性而被广泛使用。然而，拟除虫菊酯的持续大规模应用对蚊子种群产生了强烈的定向选择压力。随着时间的推移，这导致了抗性表型的出现和建立。抗性可以通过多种机制产生，包括细胞色素P450单加氧酶、酯酶和谷胱甘肽S-转移酶介导的增强代谢解毒；角质层通透性的改变；行为回避；以及VGSC基因的靶点突变。在这些机制中，kdr突变在疟疾和登革热媒介中是最一致记录和地理分布最广的抗性形式[5]、[6]。因此，对有限种类杀虫剂的反复依赖加速了分子层面的抗性进化。
多个流行地区的纵向等位基因频率数据支持了kdr突变的全球传播（图2）。在巴西东北部，埃及伊蚊中的F1534C突变从2006年的约18%上升到2016年的70%以上。同样，在越南，V1016G突变从21世纪初的不到10%在十年内上升到超过60%，反映了拟除虫菊酯使用的持续选择压力。在疟疾病媒中，冈比亚按蚊中的L1014F突变在21世纪初的估计等位基因频率为0.20，到2010年代中期在布基纳法索和加纳的部分地区上升到了0.80以上。
在坦桑尼亚，广义冈比亚按蚊中的L1014S频率在多次扩大长效杀虫剂蚊帐分发后超过了0.70。这些时间模式表明了定向选择而非偶发突变。在许多地区，kdr频率的上升与WHO敏感性生物测定中的死亡率降低相关。然而，表型抗性往往受到共存代谢机制的影响，导致不同生态环境下的表达差异（[2]；Riveron等人，2014年）。全球监测数据证实，非洲、亚洲和拉丁美洲的kdr突变检测率正在增加，尽管采样强度和监测设计的差异需要谨慎解释。
本文系统地总结了主要登革热和疟疾病媒（包括埃及伊蚊、白纹伊蚊、冈比亚按蚊、致命按蚊和斯蒂芬斯按蚊）中的kdr突变。本文不是将抗性视为一个孤立的分子现象，而是将其置于基因型、表型表达、流行病学趋势和操作响应之间的更广泛连续体中。分析框架整合了分子突变谱型与流行地区记录的时间等位基因变化，并比较了登革热和疟疾病媒系统之间的抗性轨迹，以识别趋同和分歧的进化模式。功能验证研究（包括电生理学检测、转基因表达系统和基于CRISPR的敲入模型）被综合起来，以阐明基因型与表型之间的因果关系。此外，还研究了靶点抗性与代谢解毒途径之间的机制相互作用，以理解抗性的多层次结构。重要的是，本文将分子发现转化为操作考虑，包括抗性监测策略、杀虫剂采购决策和可持续抗性管理框架。新兴的基因组编辑方法在监管和生物安全背景下进行了评估，突出了其科学潜力和治理挑战。与以往的综述相比，本文提供了疟疾-登革热的比较视角，并明确将分子数据与干预历史和公共卫生决策过程联系起来。
