根据2023年欧洲心脏病学会的指南，扩张型心肌病（DCM）是一组异质性心脏病，其可能的致病机制多种多样。这些机制会导致“心肌的结构性和功能性”异常，且不存在冠状动脉疾病（CAD）、高血压、瓣膜疾病或先天性心脏病（CHD），足以引起观察到的心肌异常[1]。因此，在经过临床、实验室和影像学评估后仍无法确定病因的情况下，患者被诊断为特发性DCM（iDCM），这是第二大病例亚群。
在亚细胞水平上，多种非互斥的途径驱动了iDCM中的分子、细胞和组织变化，包括细胞骨架紊乱、Ca2+稳态失调、心肌细胞凋亡和死亡[3]。此外，最近在iDCM中发现的一个异常是心肌中形成了小规模的淀粉样前体寡聚体（PAO）、原纤维和淀粉样纤维[4]。
蛋白质的异常折叠在每个细胞中都是相对常见的现象。蛋白质折叠是一个容易出错的过程，需要及时采取纠正措施，以避免蛋白质聚集和由此产生的毒性损伤（称为“蛋白质毒性”[5]）。为了维持蛋白质的健康，存在一个精密调节的生物系统——蛋白质质量控制（PQC）机制，其中包括未折叠蛋白反应（UPR），该机制能够识别并重新折叠异常折叠的蛋白质，分别在细胞质或内质网（ER）中进行这些过程，内质网是分泌蛋白或跨膜蛋白的合成、翻译后修饰和折叠场所。
虽然目前尚不清楚蛋白质聚集是原发性还是继发性致病事件，但在多种心血管疾病中已经描述了UPR各个组分的激活情况，例如心房颤动[6]或心室疾病（糖尿病性心肌病、缺血性心脏病以及主动脉狭窄、心肌炎或阿尔茨海默病的小鼠模型）[4]、[7]、[8]、[9]、[10]，其中UPR在蛋白质异常积累的早期阶段起到了保护作用[11]。在某些DCM病例中（如由ER腔蛋白保留受体-2（KDEL受体）突变引起的病例），已经报道了UPR的个别组分[13]、[14]、[15]、[16]。然而，在iDCM中，由于不同致病机制之间的复杂相互作用，这一点尚未得到验证，因此我们旨在研究主要的已知UPR信号通路，以了解疾病状态下UPR的变化情况。因此，在这项研究中，我们检测了人类iDCM心脏样本中所有三个主要已知UPR信号通路的转录和翻译水平上的表达和激活情况。
由于衰老本身会降低PQC的能力（因为衰老会影响所有蛋白质，包括PQC相关的蛋白质），我们研究了衰老与疾病对该系统的影响。
我们的研究还通过比较两个携带早衰素-1（PSEN1）突变和两个携带早衰素-2（PSEN2）突变的iDCM病例的UPR变化，来探讨遗传风险对UPR激活的影响（PSEN1, PSEN2是与阿尔茨海默病（AD）相关的基因，这是最常研究的蛋白质折叠相关疾病之一）。值得注意的是，PSEN1已知会影响Ca2+稳态[17]、[18]、[19]，这是iDCM的一个已知关键缺陷[20]、[21]、[22]，间接表明Ca2+稳态失调在应对蛋白质稳态缺陷中的作用，并将DCM的两个关键缺陷联系起来。
总体而言，我们的研究开始揭示与iDCM相关的UPR特征，为诊断提供了重要信息，并可能为新的治疗靶点提供依据。
