抑郁症或重度抑郁症（MDD）是一种常见的心理障碍，其特征是情绪低落、兴趣减退和愉悦感降低[1,2]。根据世界卫生组织的报告，2023年全球约有2.8亿抑郁症患者，预计到2030年抑郁症将成为全球疾病负担的主要原因[3]。尽管已经提出了多种假设，如单胺类神经递质功能障碍、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴失调、神经营养因子缺乏和免疫系统功能障碍等，并阐明了抑郁症的发病机制，但由于导致和影响抑郁症发作及进展的因素复杂多样，其生物学机制仍不清楚[4]。这给抑郁症的预防和治疗带来了挑战。
Maes等人在1995年提出了抑郁症的神经免疫炎症理论。此后，炎症介质与抑郁症之间的关系得到了广泛研究[5]。目前越来越多的证据表明，MDD患者表现出慢性低度全身炎症的迹象，如血清中促炎细胞因子升高、骨髓和淋巴细胞生成失调以及身体屏障（包括肠上皮和血脑屏障）的破坏[6],[7],[8],[9],[10]。同时，大量研究表明炎症会导致大脑区域（如海马区HPC）的功能异常，这与抑郁症的发作和发展密切相关[11],[12],[13]。其中，由ROS催化的NLRP3炎性体是迄今为止最大和最具代表性的炎性体之一，在抑郁症的发病和进展中起着关键作用[14],[15],[16],[17]。
焦亡是一种由Gasdermin介导的程序性细胞死亡形式，其特征是依赖于caspase-1，并伴随着大量促炎因子的释放。研究表明，焦亡在神经性疾病、传染病和动脉粥样硬化的发病和进展中起着重要作用[18]。焦亡是一种依赖于细胞质炎性体激活的炎症性程序性细胞死亡。具体来说，ROS诱导的NF-kB炎症通路的激活可以激活NLRP-3炎性体，进而导致Caspase-1的激活[19,20]。此外，研究表明炎性体可以调节星形胶质细胞的焦亡，并与抑郁症的发生有关[21]。ASA通过尿酸代谢循环中的精氨酸琥珀酸合成酶由瓜氨酸和天冬氨酸形成，而天冬氨酸可从谷氨酸的降解中获得[22,23]。作为神经毒性代谢物，血清中ASA水平的升高已被报道与光周期变化诱导的小鼠抑郁样行为相关[24]。此外，来自精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏的血清代谢组学和临床研究表明，ASA水平与抑郁样行为及相关情绪-行为结果有关[25,26]，表明ASA可能在抑郁症的发病和发展中起重要作用。此外，研究表明，大鼠体内ASA水平的升高可能导致大脑氧化应激，从而损伤神经细胞，尤其是星形胶质细胞[27,28]。然而，尚不清楚ASA是否通过ROS/NF-KB/NLRP3途径诱导星形胶质细胞焦亡并进而导致抑郁症。
目前，尽管有许多用于治疗MDD的药物，但它们仍然存在作用缓慢和副作用等缺点。更糟糕的是，大约50%的患者在一线治疗后未能达到缓解[29]，这表明需要适当整合相关分子机制并寻找新的抗抑郁药物。作为一种众所周知的天然抗氧化剂，槲皮素因其多种生物功能而受到认可，包括抗氧化和抗炎特性。现有研究发现，槲皮素通过其抗氧化和神经保护作用在神经药理学中发挥重要作用[30,31]。大量研究表明，槲皮素可以通过减轻氧化应激和炎症反应、改善促肾上腺皮质激素释放因子以及调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴来显著改善抑郁症[32],[33],[34]。此外，与传统抗抑郁药物相比，槲皮素具有更少的毒性和副作用[35]。然而，槲皮素的抗抑郁作用的具体机制尚不清楚，特别是它是否能够缓解ASA诱导的抑郁样行为仍需进一步研究。
代谢组学被定义为对活体系统对病理生理刺激或基因修饰的动态多参数代谢反应的定量测量[36]。通过对包括血清、血浆、尿液和组织在内的生物样本进行系统分析，在特定的生理或疾病条件下，代谢组学能够识别和量化小分子代谢物，从而揭示与疾病相关的代谢变化，促进疾病诊断、生物标志物的发现以及疾病病理生理机制的研究[37]。越来越多的证据表明，对抑郁症患者和动物的代谢组学分析显示，包括神经递质、脂质和氨基酸在内的多种代谢物发生了变化，表明神经化学平衡紊乱、氧化应激和能量代谢失调[38]。因此，代谢组学已被越来越多地应用于阐明包括抑郁症和焦虑症在内的神经精神障碍的发病机制[39,40]。
作为一种更好地模拟人类抑郁症状和由人类抑郁引起的一系列生化变化的动物模型，慢性不可预测轻度应激（CUMS）常用于应激诱导抑郁症的动物建模，并已被证明可以诱导海马区的氧化应激和神经炎症[41],[42],[43]。在我们的研究中，血清代谢组学分析显示，CUMS刺激显著增加了ASA水平，且ASA水平与抑郁样行为密切相关。因此，进行了脑内ASA给药实验，以探讨中枢ASA水平升高是否可以再现CUMS模型中观察到的抑郁样行为和分子特征。进一步的海马原代星形胶质细胞实验用于确定槲皮素对ASA诱导的星形胶质细胞毒性的影响。总体而言，本研究将血清代谢组学与CUMS大鼠模型的行为和分子分析相结合，以阐明与压力相关的代谢变化，并评估槲皮素的调节和辅助治疗效果。
