B. 斯里维迪亚（Srividya）| 桑塔努·凯蒂（Santanu Kaity）| 阿尼梅什·戈什（Animesh Ghosh）
印度贾坎德邦兰奇梅斯拉（Mesra）比尔拉理工学院（Birla Institute of Technology）药学科学与技术系，固态药物制剂研究实验室，邮编835215
摘要
许多活性药物成分（APIs）的水溶性较低，这限制了其治疗效果和生物利用度。共非晶系统（Co-amorphous Systems, CAMs）由一种活性药物和一种低分子量共溶剂或第二种药物组成，作为一种替代传统非晶固体分散体（Amorphous Solid Dispersion, ASD）的方法，用于提高难溶性化合物的溶解度、稳定性和生物利用度。尽管现有文献主要集中在CAMs的配方和性能上，但本综述强调了分子间相互作用、玻璃化转变温度（Tg）和分子流动性如何促进稳定系统的形成、维持过饱和状态并改善溶解性能。特别关注了共溶剂的合理选择、摩尔比以及三元系统设计，尽管这些系统在宏观热力学性质上相似，但它们表现出不同的溶解行为和再结晶倾向。此外，本文还讨论了利用先进的计算建模和数据驱动方法进行共溶剂选择、工艺设计和稳定性评估，以及制造可扩展性和法规可行性，包括当前的全球审批问题，并将CAMs置于与其他多组分药物系统相同的法规框架中。通过将分子水平上的相互作用机制与预测建模、工艺开发和法规协调相结合，本综述旨在为CAM介导的药物递送系统的合理开发和临床转化建立一个结构化的框架。
引言
水溶性差是药物开发中的一个重要挑战，影响着大量已批准的药物和新化学实体。大约40%的上市药物和超过90%的新化学实体存在溶解性问题，这反过来又影响了生物利用度和治疗效果[1]。这种有限的溶解性通常导致吸收不良，需要增加剂量并采用复杂的配方，最终延长开发周期并增加医疗成本[2]、[3]、[4]。药物化学的进步产生了高脂溶性的候选药物，进一步加剧了这一问题[5]。为了解决这些溶解性问题，采用了多种配方策略，包括化学修饰[6]、盐的形成[7]、前药[8]、固体分散体[9]、共晶[10]、自乳化药物递送系统（SEDDS）[11]、包合物[12]、胶束系统[13]和纳米化[14]。然而，这些方法往往存在药物载量较低、容易再结晶、对湿度敏感、可扩展性差以及毒性相关的问题[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]。
在这些配方策略中，非晶化被广泛采用来通过引入分子无序和自由能来提高溶解度[21]、[22]。非晶固体分散体（ASDs）是一种技术，其中药物分散在羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或共聚维酮等聚合物基质中，通过非晶化、减小粒径和提高润湿性来提高溶解度，从而抑制再结晶[23]、[24]、[25]、[26]。然而，ASDs在热力学上是不稳定的，商业配方通常限于低剂量药物（100毫克或以下），主要是由于混合性、药物载量和长时间内的物理稳定性方面的考虑[27]、[28]、[29]。
共非晶系统（CAMs）于2009年首次提出，作为基于聚合物的ASDs的有希望的替代方案[30]。CAMs由两种或更多成分组成，例如一种药物和一种低分子量共溶剂，或两种活性药物。共溶剂主要包括氨基酸、有机酸或羧酸。除了共溶剂和药物外，还使用辅料或小分子，所有这些都有助于独特的稳定机制，并且与ASDs相比具有更高的药物载量（通常超过50%[15]、[31]、[32]、[33]），同时具有更好的混合性、较低的吸湿性和更适合大规模制造技术的工艺性，如共磨、喷雾干燥或无溶剂研磨、熔融挤出等[34]、[35]、[36]、[37]。
通常，在非晶系统中，如果溶解药物的浓度超过其非晶溶解度，可能会形成两相系统，即富药物相（亚稳态的胶体药物）和贫药物相（溶液中的游离药物）。当富药物相是过冷液体时，称为液-液相分离（LLPS）；当它转变为玻璃态时，则称为玻璃-液相分离（GLPS）[38]、[39]、[40]。
在CAMs中，由水分引起的相分离（包括LLPS或GLPS）和共溶剂驱动的转变尚未得到充分研究。因此，水分的存在显著影响了CAM系统的稳定性，因为水可以作为有效的增塑剂，降低玻璃化转变（Tg）温度并促进再结晶过程[41]、[42]。尽管CAMs显示出令人鼓舞的前景，但仍存在关键差距，如经验性的共溶剂选择、对工艺-结构-性能关系的理解有限、长期稳定性数据不足以及临床转化的法规途径不明确[43]、[44]、[45]、[46]。
本综述结合了涉及的作用力、相行为、计算工具的应用以及转化视角，探讨了CAMs中的稳定性和溶解机制，同时批判性地评估了共溶剂的选择、制造和放大考虑因素，并解决了法规和转化挑战，以提供一个全面的框架，用于CAM药物递送系统的合理开发和临床转化。通过将机制洞察与实际配方挑战相结合，本综述提供了CAMs作为基于聚合物的ASDs的有希望的替代方案的全面和转化性概述，以促进难溶性药物的递送。
共非晶系统中的玻璃化转变（Tg）和分子流动性
玻璃化转变温度（Tg）是非晶材料的一个基本特征，它定义了刚性玻璃态转变为过冷液体的温度。在包括CAMs在内的药物非晶系统中，Tg以下时分子流动性增加，导致再结晶和物理不稳定[47]、[48]、[49]。根据Hancock等人（1995年）的研究，非晶系统的储存稳定性与其Tg成正比，即如果……
控制CAMs稳定性的机制理解和分子相互作用
控制CAMs形成、稳定性和性能的分子和物理化学过程是通过对这些系统的机制理解来解释的，而不是依赖于经验观察。它解释了结晶和相分离是如何被诸如分子混合、增加的构型熵和降低的分子流动性等因素所抑制的。
过饱和度和溶解机制
CAMs的溶解行为通常遵循“弹簧-降落伞”模型，其中非晶药物的快速溶解产生过饱和溶液（“弹簧”），随后这种过饱和状态稳定下来（“降落伞”），从而增强药物吸收[39]、[100]。因此，CAMs被归类为具有增强表观溶解度、溶解速率和生物利用度的过饱和药物递送系统。但是，过饱和状态的较高化学势……
共溶剂选择在CAM系统配方设计中的作用
CAMs的性能和稳定性取决于共溶剂的合理选择，这决定了相互作用强度、Tg、混合性和长期物理稳定性。由于共溶剂的分子量较低，它们提供了高药物载量，同时减少了辅料用量，从而提高了工艺性并降低了配方成本。
经常使用的共溶剂是氨基酸，因为它们具有多样的功能基团，并且在非晶状态下具有稳定的潜力
制备方法
CAM系统的制备需要仔细选择配方和工艺参数，以确保分子水平的均匀性、强药物-共溶剂相互作用和长期物理稳定性。在可用的制备方法中（图8），有效的处理方法是生成单相非晶系统，最小化相分离，从而在储存过程中保持所需的物理化学性质。所选择的制备方法直接影响……
计算和理论方面
计算和理论方法对于CAMs的合理设计和机制解释变得越来越重要。这些方法能够在设计初期定性预测药物-共溶剂的混合性、分子间相互作用、稳定机制和再结晶倾向，从而支持筛选工作流的简化和配方开发的加速。
Kanp等人（2024年）评估了分子相互作用……
物理化学表征
全面的物理化学表征对于理解CAM系统的分子相互作用、混合性、相行为和结构完整性至关重要。为了评估非晶化的程度、检测相分离以及在加工和储存期间的稳定性，通常采用显微镜、热分析、光谱和化学计量技术相结合的方法。
转化潜力
CAMs在提高溶解度、溶解度和生物利用度方面显示出相当大的潜力，使其成为联合治疗的有希望的平台。然而，其主要缺点是容易再结晶，从而导致长期物理稳定性较差。为了克服这一挑战，合理的配方策略结合先进的表征工具和预测建模对于设计稳健且可重复的CAM系统至关重要[205]。
法规方面
明确的法规途径是CAMs成功开发和商业化的先决条件，特别是在美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构的不断指导下。与其他非晶药物递送系统类似，CAMs需要具有可靠和标准化的表征方法，以确保产品质量、物理稳定性以及一致的
体内
结论
共非晶系统（CAMs）最近作为一种多功能且有效的方法出现，用于提高难溶性药物的溶解度、溶解速率和生物利用度。分子间相互作用，如氢键、π-π堆叠、离子相互作用和降低的分子流动性，使得CAMs能够稳定高能量的非晶状态，超越了传统的单组分非晶系统。合理的配方方法涉及药物-药物、药物-共溶剂和三元组分的结合
未来研究方向
尽管CAM研究取得了实质性进展，但我们对这些系统的理解仍然不完整，特别是在长期物理稳定性和控制再结晶的分子机制方面。大多数研究仅限于在加速条件下的6个月内的稳定性评估，这限制了对药物开发至关重要的长期性能的洞察[33]、[89]。
CRediT作者贡献声明
B 斯里维迪亚（Srividya）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化。
桑塔努·凯蒂（Santanu Kaity）：撰写——审稿与编辑、形式分析。
阿尼梅什·戈什（Animesh Ghosh）：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、监督、资源获取、项目管理、资金获取、概念化
数据可用性
本文描述的研究未使用任何数据。
资助
本工作得到了印度政府
部落事务部的支持，通过
ST学生的国家奖学金计划，奖项编号：202223-NFST-ODI-01078。
利益冲突声明
所有作者均已阅读并批准了手稿的最终版本，并声明没有利益冲突。
