摘要
本研究是一项回顾性队列研究，旨在探讨韩国小细胞肺癌（SCLC）患者的治疗模式和总生存期（OS）。研究纳入了2018年1月1日至2021年12月31日期间在三星医疗中心接受治疗、随访至2023年3月13日的SCLC患者。将初次诊断后的首次系统治疗定义为一线治疗，后续治疗线则根据新方案的启动来确定。生存结果从每条治疗线的起始时间开始评估。在515名患者中，343名在诊断时为广泛期（ES），172名为局限期（LS）。不含抗PD-L1的铂类方案是两组患者最常见的首选一线方案；然而，自2020年起，ES-SCLC患者中使用含抗PD-L1的铂类方案显著增加。在二线治疗中，64%的ES-SCLC患者接受了铂类治疗，31%接受了伊立替康单药治疗，而紫杉烷类药物主要用于LS-SCLC患者（51.7%）。ES-SCLC一线治疗后的中位OS为11.3个月（95% CI：9.7, 12.2）[使用抗PD-L1的为11.4个月（95% CI：9.6, 12.8） vs. 未使用的为11.1个月（95% CI：9.2, 12.5）]，而LS-SCLC首次确定性治疗后的中位OS为29.8个月（95% CI：23.6, 46.6）。在初始确定性治疗后，ES-SCLC患者二线治疗后的中位OS下降至6.9个月（95% CI：6.3, 7.9），而LS-SCLC患者在一线治疗后的中位OS为12.1个月（95% CI：7.9, 17.1）。这些发现描述了不断演变的SCLC治疗格局，强调了当前治疗方案的有限有效性，并凸显了该人群持续不良的预后。
1. 引言
小细胞肺癌（SCLC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，约占全球所有肺癌病例的10%–15%。其5年生存率<10%。近年来，两种程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（阿替利珠单抗和度伐利尤单抗）在韩国获批用于广泛期（ES）SCLC治疗。这些批准基于IMpower133和CASPIAN试验的结果，该试验显示，在铂类化疗基础上加用阿替利珠单抗或度伐利尤单抗的患者，与仅接受铂类化疗方案的患者相比，中位OS延长了约2个月。
免疫疗法在SCLC中的新兴作用尚未完全阐明，尤其是在临床试验之外。在韩国，自2020年以来，ES-SCLC的真实世界治疗格局一直在演变，即在铂类方案的基础上增加抗PD-L1治疗作为一线治疗。然而，关于这些近期免疫疗法获批后SCLC患者的真实世界治疗模式和结果的已发表文献存在显著空白。为了描述韩国SCLC治疗格局的演变并描述患者的未满足需求，我们进行了一项回顾性队列研究，以描述ES-SCLC或局限期（LS）SCLC患者按治疗线划分的治疗模式和生存结果。
2. 材料与方法
2.1 研究设计与人群
这项回顾性队列研究使用了韩国首尔三星医疗中心（SMC）临床数据仓库（CDW）的数据。本研究纳入2018年1月1日至2021年12月31日期间在SMC接受治疗、经组织学证实的SCLC成年患者（≥18岁）。符合条件的患者是在2018年1月1日至2021年12月31日期间诊断为SCLC（ICD-10：C34 和 M8041/3 ICD-O-3：M8041/3）并接受了SCLC系统性抗癌治疗（化疗或免疫治疗）的患者。数据收集窗口为2018年1月1日至2023年3月13日（数据截止），以便有足够的随访时间评估生存结果。纳入诊断时为ES-SCLC或LS-SCLC的患者。未接受符合其疾病分期指南推荐标准治疗的系统性抗癌治疗，或信息不足以确认治疗细节的患者被排除在研究之外。
2.2 研究变量
从CDW中提取SCLC诊断时的人口统计学（年龄、性别、吸烟状况、ECOG）和临床特征。数据提取完成后回顾性审查治疗信息。对于初次诊断时为ES-SCLC的患者，治疗线从一线（1L）开始分类，定义为初次SCLC诊断后接受的第一个系统性抗癌方案。后续治疗线根据CDW中可用的、由肿瘤学家确定的治疗方案分类来定义。对于ES-SCLC，阿替利珠单抗于2019年9月获批，并从2020年8月起可根据韩国国民健康保险服务获得报销。度伐利尤单抗于2020年6月获批，但在研究期间未获得保险覆盖。ES-SCLC患者的手术、放疗、姑息或支持性护理不包含在治疗线内。对于LS-SCLC患者，治疗线根据CDW中可用的、由肿瘤学家确定的治疗方案分类来定义，并描述为首次确定性治疗后进行第二次确定性治疗。所有后续治疗线均以与ES-SCLC情况类似的方式定义为一线、二线和三线治疗。铂类敏感性根据化疗无间期（CTFI）确定，CTFI定义为一线治疗中最后一次铂类化疗给药与疾病进展或启动二线治疗（以先发生者为准）之间的时间。基于CTFI的铂类敏感性状态是在初始诊断为ES-SCLC并在二线治疗中接受了铂类方案的患者中估算的。根据先前研究中使用的阈值，将铂类敏感性分为三组（<90天、90-180天和≥180天）。
2.3 研究结局
本研究的主要结局是真实世界总生存期（rwOS），定义为从给定治疗线开始日期到死亡日期的时间。通过电子健康记录（EHR）以及行政安全部收集的死亡证明关联，获取截至2023年3月13日的生存状态和死亡日期，该部提供涵盖韩国所有死亡（包括医院外死亡）的完整全国死亡率记录。未死亡的患者在EHR系统中报告的个体患者最后可观察活动之日被右删失。
真实世界无进展生存期（rwPFS）定义为从给定治疗线开始到疾病进展或死亡（以先发生者为准）的时间。rwPFS根据临床医生记录的疾病进展证据进行回顾性评估，该证据根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）在常规临床实践中应用确定。进展事件根据临床医生对疾病负荷变化的解释来确定。具体而言，进展事件被定义为治疗临床医生得出结论认为SCLC有所增加或恶化的一个明确事件。经过培训的摘要审查员审查了患者病历，以识别EHR中包含的各种证据来源（包括放射学报告）中疾病进展的临床记录。
2.4 统计分析
按初始诊断时的分期呈现基线疾病特征，分类数据以频数（百分比）表示，连续数据以均值（标准差[SD]）或中位数（范围：最小值，最大值）表示。未对缺失数据进行插补，并将其包含在百分比计算中。按治疗线描述治疗分布，并按初始诊断时的分期进行分层。此外，使用桑基图说明治疗模式。通过Kaplan-Meier方法，按初始诊断时的分期分层，按治疗线估算中位rwOS和rwPFS。在12个月、24个月和36个月时间点估算rwOS和rwPFS的生存概率及相应的95% CI。我们按治疗线估算了关键感兴趣亚组的rwOS。所有分析均使用R 3.6.1进行。
3. 结果
3.1 基线患者特征
在2018年1月至2021年12月期间，共识别出961名SCLC患者。其中，69%（n=661）接受了SCLC特异性系统性抗癌治疗。在任何治疗线中参加临床试验（22%；n=146/661）的患者被排除在生存结局分析之外。结局分析研究人群包括515名SCLC患者，其中67%（n=343）在初始诊断时为ES-SCLC，33%（n=172）为LS-SCLC。诊断为ES-SCLC的患者年龄较大（诊断时平均年龄70岁）；大多数患者为男性（92%），诊断时ECOG体能状态评分为0-1分（89%），并有吸烟史（79%）。LS-SCLC患者具有相似的基线特征。
3.2 按初始诊断分期划分的治疗特征
3.2.1 ES-SCLC
在所有接受1L治疗的ES-SCLC患者（n=343）中，59%（202/343）接受了2L治疗，接受2L治疗的患者中有48%（97/202）接受了3L治疗。所有患者在一线治疗中均接受了铂类治疗；其中，约61%接受了不含抗PD-L1治疗的铂类方案，38%接受了含抗PD-L1治疗的铂类方案。按1L起始年份分层，不含抗PD-L1治疗的铂类方案是2018年和2019年主要使用的一线方案。在2020年和2021年，分别约有64%和90%的患者在一线治疗中接受了含抗PD-L1治疗的铂类方案。在2L治疗中，约64%的患者接受了铂类方案，其次是31%的患者接受了伊立替康单药治疗。大多数（67%）3L治疗患者接受了紫杉烷单药治疗。
3.2.2 LS-SCLC
在所有接受同步放化疗（CRT）确定性治疗的LS-SCLC患者中，5%的患者接受了第二次同步CRT确定性治疗。最初接受同步CRT治疗的患者中，45%（75/165）接受了一线治疗，其中大多数（75%）接受了铂类方案。在接受2L治疗的患者中，约有一半接受了紫杉烷单药治疗。在3L治疗中未发现明确的标准治疗方案。按分期划分的患者在各治疗线中的总体流动情况如图所示。
3.3 按初始诊断分期划分的真实世界总生存期
3.3.1 ES-SCLC
按治疗线划分的中位真实世界总生存期（rwOS）估计值如下：1L治疗开始后为11.3个月（n=343；95% CI：9.7, 12.2），2L治疗开始后为6.9个月（n=202；95% CI：6.3, 7.9），3L治疗开始后为5.1个月（n=97；95% CI：3.9, 5.8）。在每条治疗线开始后的12个月、24个月和36个月时的生存概率估计值已提供。按1L抗PD-L1治疗分层，在1L中接受抗PD-L1治疗的患者中位rwOS为11.4个月（n=130；95% CI：9.6, 12.8），而未接受抗PD-L1治疗的患者为11.1个月（n=213；95% CI：9.2, 12.5）。ES-SCLC患者1L治疗后的12个月rwOS概率在1L中接受抗PD-L1治疗的患者中为45.4%（n=130；95% CI：37.6, 54.8），在未接受抗PD-L1治疗的患者中为46.0%（n=213；95% CI：39.8, 53.2）。
在2L和3L治疗中，无论1L是否使用抗PD-L1治疗，中位rwOS在数值上相似。2L治疗开始后的中位rwOS在CTFI <90天的患者中为3.8个月（n=32；95% CI：2.5, 7.3），在CTFI为90至180天的患者中为6.8个月（n=113；95% CI：5.6, 7.9），在CTFI ≥180天的患者中为9.0个月（n=57；95% CI：6.9, 14.4）。2L治疗中，接受抗PD-L1治疗的患者中位rwOS为7.0个月（n=70；95% CI：5.4, 8.9），未接受抗PD-L1治疗的患者为6.7个月（n=132；95% CI：5.8, 8.4）。按1L抗PD-L1使用情况分层的3L治疗估计值已提供。
3.3.2 LS-SCLC
按治疗线划分的中位rwOS估计值如下：首次确定性治疗开始后为29.8个月（n=165；95% CI：23.6, 46.6），第二次确定性治疗开始后为16.1个月（n=9；95% CI：8.1, 21.2），1L治疗开始后为12.1个月（n=75；95% CI：7.9, 17.1），2L治疗开始后为8.3个月（n=29；95% CI：3.7, 11.1），3L治疗开始后为8.3个月（n=16；95% CI：2.4, 14.2）。在每条治疗线开始后的12个月、24个月和36个月时的生存概率估计值已提供。
3.4 按初始诊断分期划分的真实世界无进展生存期
3.4.1 ES-SCLC
按治疗线划分的中位真实世界无进展生存期（rwPFS）估计值如下：1L治疗开始后为5.4个月（n=343；95% CI：5.2, 5.7），2L治疗开始后为3.6个月（n=202；95% CI：3.2, 4.2），3L治疗开始后为2.6个月（n=97；95% CI：2.2, 3.7）。在每条治疗线开始后的12个月、24个月和36个月时的rwPFS概率估计值已提供。
按1L抗PD-L1治疗分层，在1L中接受抗PD-L1治疗的患者的rwPFS中位数为5.3个月（n=130；95% CI：5.0, 5.9），而未接受抗PD-L1治疗的患者的rwPFS中位数为5.5个月（n=213；95% CI：5.2, 6.0）。同样，在2L和3L治疗中，无论1L是否使用抗PD-L1治疗，中位rwPFS在数值上相似。2L治疗开始后的中位rwPFS估计值如下：CTFI <90天的患者为2.7个月（n=32；95% CI：1.5, 4.1），CTFI在90至180天之间的患者为3.4个月（n=113；95% CI：3.1, 4.2），CTFI ≥180天的患者为4.6个月（n=57；95% CI：3.5, 5.5）。
3.4.2 LS-SCLC
按治疗线划分的中位rwPFS估计值如下：首次确定性治疗开始后为13.9个月（n=165；95% CI：11.3, 19.1），第二次确定性治疗开始后为7.5个月（n=9；95% CI：5.8, NA），1L治疗开始后为5.0个月（n=75；95% CI：4.3, 6.8），2L治疗开始后为2.4个月（n=29；95% CI：1.4, 3.7），3L治疗开始后为2.0个月（n=16；95% CI：1.5, 19.4）。首次确定性治疗开始后的12个月、24个月和36个月rwPFS概率分别为55.2%（95% CI：48.1, 63.3）、37.9%（95% CI：31, 46.2）和31.6%（95% CI：24.6, 40.6）。每条治疗线开始后的12个月、24个月和36个月rwPFS概率估计值已提供。
4. 讨论
这项对SCLC患者进行的回顾性观察性队列研究的结果，凸显了韩国不断演变的SCLC治疗格局以及SCLC患者持续存在的未满足需求。结果还初步揭示了抗PD-L1疗法对ES-SCLC患者结局的影响。
含或不含抗PD-L1治疗的铂类方案是1L治疗的支柱。含抗PD-L1治疗的铂类方案的使用始于2020年，并上升到大多数（约90%）患者接受该方案。这些发现与最近一项基于大型肿瘤学电子健康记录系统的观察性研究相似，该研究评估了2013年至2022年美国约4300名SCLC患者的治疗模式，显示很大一部分（约80%）患者接受了含抗PD-L1药物的联合治疗。亚洲和欧洲评估2021年和2022年使用的治疗方法的其他研究显示，接受含抗PD-L1药物联合治疗的患者比例逐渐增加，约为30-60%。抗PD-L1抑制剂维持治疗的纳入已显示出适度的生存改善；然而，复发率很高。包括抗体药物偶联物（ADC）、抗血管生成药物、聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和T细胞接合剂在内的新型疗法目前正在开发中。
除一线（1L）外，ES-SCLC的治疗选择仍然有限。在我们的队列中，铂类方案是2L治疗中最常用的，这可能与很大一部分（约84%）患者对铂类敏感（CTFI ≥90天）有关。这些发现与在法国进行的一项多中心研究和在韩国进行的一项健康保险数据库研究的结果相似，其中50%或更多的2L治疗患者接受了铂类化疗方案。伊立替康的使用是第二常用的2L疗法，这与欧洲和美国的真实世界研究形成对比，在后者的研究中更常见的是拓扑替康的使用。在2L中作为单药使用伊立替康，与另一项韩国研究中使用拓扑替康的情况相似。2L治疗中这些疗法的使用差异可能归因于几个因素，包括当地实践模式和治疗偏好、更少的给药频率（即每周一次）以及伊立替康的骨髓抑制不良事件风险较低。在所有ES-SCLC患者中，观察到81名（约14%）患者在1L治疗后参加了临床试验。这些发现可能反映了临床指南的建议，即考虑对初始治疗后复发的患者进行临床试验。
与治疗指南一致，所有LS-SCLC患者均接受了含铂方案同步CRT作为初始治疗。研究结果与其他地区的研究相似。关于LS-SCLC后续疗法的真实世界证据有限，这可能是因为缺乏有效的疗法。随着美国FDA近期批准抗PD-L1药物度伐利尤单抗用于在同步铂类化疗和放疗后疾病未进展的LS-SCLC成人患者，LS-SCLC的真实世界治疗模式未来需要进一步研究。此外，其他治疗策略正在LS-SCLC的治疗中进行研究。
ES-SCLC患者一线治疗开始后的总体中位OS为11.3个月（95% CI，9.7-12.2）。结果与韩国一项大型全国性人群队列研究结果相似（接受伊立替康和依托泊苷方案治疗的患者中位OS分别为10.8个月和9.5个月），并且在全球其他观察性研究报告的中位OS估计值范围内。在接受抗PD-L1治疗的患者（11.4个月；95% CI：11.7, 15.3）与未接受治疗的患者（11.1个月；95% CI：10.1, 13.2）之间，中位OS没有明显差异。这些发现与在美国进行的一项观察性研究相似，在该研究中，接受1L抗PD-L1治疗的患者的OS中位数为8.3个月，而未接受治疗的患者的OS中位数为8.0个月。然而，中位OS的点估计值低于我们的研究。点估计值的这些差异可能归因于所研究人群的基线特征差异，例如性别分布（我们研究中大多数患者为男性，而Shaw等人2024年的研究中男女比例约为50:50）、ECOG体能状态评分（我们研究中约90%的ECOG评分为0-1分，而Shaw等人2024年研究中可评估患者的5
