睡眠与记忆之间关系的首次观察可追溯至1885年[1]，研究表明与清醒状态相比，睡眠后学习新知识的效果更好[2]。后续研究也证实了这一发现[3],[4],[5]。最初人们认为睡眠只是被动地保护记忆；但很快人们认识到，睡眠实际上参与了记忆的巩固过程——这一过程被称为睡眠依赖性记忆巩固。因此，睡眠在将短暂、组织松散的记忆痕迹转化为稳定、持久的记忆方面起着关键作用，这些记忆随后被整合到现有的知识框架中[6],[7]。因此，假设睡眠有助于将海马区的临时记忆表征系统地重组为持久的新皮质存储[8],[9],[10]。
关于记忆和其他认知功能的研究通常采用一个包含三个阶段的实验范式：编码阶段，参与者执行特定任务；巩固阶段，参与者要么睡眠要么保持清醒；以及检索阶段，测试之前编码的信息[11],[12]。实验设计的不同可能包括不同的睡眠条件（例如夜间睡眠、日间小睡）、对照条件（例如睡眠剥夺、自然睡眠）、保留间隔的时间长度，以及评估的具体记忆领域[13]。多种神经认知表现的概念框架存在，由于文献中的不一致性，某些程度上的模糊性是不可避免的。在本评价中，认知领域将根据DSM-5[14]进行定义，并结合Harvey[15]提出的自下而上的概念化方法。这种结合方法有助于将多种可用的认知能力测试纳入一个结构化的框架中。相关的具体认知能力测试在补充图S1–S2中有所展示。
睡眠表现为一种动态的生理节律，每个阶段都对神经恢复和认知重新校准有独特的贡献。自2007年以来，美国睡眠医学学会（AASM）将睡眠分为不同的阶段[16]，取代了之前的Rechtschaffen和Kales（R-K）分类系统[17]。为了本评价的目的，将使用AASM的术语。当纳入的研究使用R-K术语时，被称为慢波睡眠（SWS）的阶段（对应于R-K系统中的S3和S4阶段）将分别表示为SWS或N3睡眠，这两个术语可以互换使用。
睡眠按时间段分为非快速眼动（NREM）睡眠和快速眼动（REM）睡眠。根据AASM的分类，睡眠以30秒为时间单位进行评分。NREM睡眠包括三个阶段——N1至N3——代表从浅睡眠到深睡眠的连续过程。如前所述，N3睡眠（也称为SWS）的特点是低频率、高振幅（>75 μV）的同步脑电图（EEG）波形，这些波形统称为慢波活动（SWA）[18],[19]。SWA定义为在慢波/振荡（<1 Hz）和δ波（1–4 Hz）频率范围内的EEG活动[18]，或更广泛地说是0.5–4 Hz的EEG频谱[19]。SWA在N3睡眠期间最为明显[20]。先前的研究表明，在各种认知功能中，执行功能、学习和记忆等过程与SWA及其持续时间特别相关[21],[22]，同时也与睡眠纺锤波和尖波涟漪的时间耦合有关（下文将进一步阐述）[23],[24]。
睡眠纺锤波是短暂的振荡活动，通常持续至少0.5秒，其特征是在12–16 Hz（σ波段）频率范围内振幅的短暂升降。纺锤波被认为是NREM睡眠的标志性特征[25]，尤其是在N2阶段[16]。它们起源于丘脑-皮质回路，涉及网状丘脑核细胞和丘脑-皮质神经元[26],[27]。尖波涟漪是海马区内的高频（约70–250 Hz）振荡事件（通过高密度颅内EEG测量）[28]，据信在睡眠期间通过重新激活海马记忆痕迹在记忆巩固中起关键作用[29]。在本评价中进行的非侵入性电生理记录中，尖波涟漪不作为睡眠指标的一部分。
EEG频谱功率分析定义了几个与睡眠相关的频率带：δ波（1–4 Hz）、θ波（4–8 Hz）、α波（10–15 Hz）、σ波段（12–16 Hz）、β波（30–50 Hz）和γ波（60–120 Hz）[19]。功率谱分析是一种用于量化睡眠周期中大脑活动的技术。
SWS被认为是Borbély睡眠调节双过程模型中的“过程S”[30]。证据表明，睡眠剥夺后SWS的比例会增加，日间小睡后减少，并在夜间呈指数级下降，这与睡眠压力的降低有关[20],[31]，这种降低是由腺苷水平下降和促进SWA的细胞因子减少所介导的[32]。
普遍认为，慢振荡（SO）、丘脑-皮质和海马涟漪的精确时间协调是海马记忆重新激活的关键机制，有助于将记忆转移到新皮质回路中，从而支持长期记忆巩固——这一过程对于基础神经生理学和潜在的记忆障碍治疗至关重要[33],[34]。在这个框架下，睡眠依赖性记忆巩固是通过SWA、纺锤波和尖波涟漪之间的层次相互作用来实现的[23],[24]。研究数据表明，睡眠剥夺后SWS的恢复反映了先前睡眠损失的稳态反应，这与醒来时的认知功能提升以及主观睡眠质量的改善有关[35],[36]。这些发现突显了SWS在神经生理恢复中的基础作用，并提出了优化睡眠干预以缓解睡眠剥夺相关认知缺陷的潜在途径。除了SWS的持续时间外，SWA的多种特征——包括振幅、斜率、频谱密度和地形分布——也被认为是认知表现的潜在调节因素。这些神经生理特征可能反映了睡眠依赖性大脑可塑性的潜在机制，表明SWA的量和质量方面对于优化认知功能和神经恢复都至关重要。SWA的振幅与潜在神经元放电的同步程度相关[37]，而斜率与突触强度相关[38]。频谱密度是指不同频率范围内的EEG功率分布，其中δ波振荡（1-4 Hz）被用作SWS的标志。SWA的地形分布显示了发展变化：在幼儿期主要位于枕叶区域，逐渐转移到儿童后期的大脑中部区域，然后在青春期转移到额叶区域，这种前部优势一直持续到成年[39]。
根据双过程假说，SWS主要促进陈述性记忆（与事实和事件相关）的巩固，而REM睡眠则主要支持程序性记忆（与基于运动的技能相关）[3],[40]。尽管这种划分可能简化了复杂的睡眠依赖性过程，但它深刻影响了研究睡眠阶段在神经认知健康中的功能作用，突出了可能用于增强学习和记忆的针对性策略的神经生理机制[19]。
之前关于增强SWS的药物与认知增强之间关系的评价要么是非系统的[18],[41],[42]，要么只是广泛探讨了这种关联而没有特别关注药物干预[43]。其他评价研究了非药物方法来增强SWS，例如声学刺激[42],[44]。2022年发表在《Sleep Medicine Reviews》上的一项系统评价[45]评估了药物增强纺锤波密度从而改善睡眠依赖性记忆的能力，但该评价并未将纳入范围限制在直接研究认知功能的研究上，这限制了结论的准确性。当前的评价可以视为对该研究的自然延续，重点关注SWS及其与认知表现改善之间的联系。
本系统评价的目的是评估药物干预对改善SWS和神经认知表现的效果。研究结果有望为未来的药物SWS增强策略提供依据，从而在认知能力上实现临床意义上的改善。
