引言：全球早产挑战与聚焦
全球范围内，约10%的新生儿为早产儿，其中绝大多数发生在亚洲和非洲的中低收入国家。早产已成为五岁以下婴幼儿死亡的首要原因。尽管迫切需要更好的诊断和干预策略，但早产的病因复杂，为达成目标带来了巨大障碍。许多不良妊娠结局，包括早产，都与母胎界面的异常免疫激活有关。HIV感染和富含厌氧菌的阴道微生物群均已被独立确定为早产的危险因素，二者也都能促进粘膜部位的炎症和免疫激活。本文综述将重点关注母胎界面的巨噬细胞调节功能如何因HIV/ART以及阴道菌群的变化而发生改变，并讨论各因素间的相互作用，最终为解释撒哈拉以南非洲感染HIV妇女早产风险增加提出一个“双重打击”模型。
妊娠中的巨噬细胞作用
妊娠成功进展至足月分娩，需要性激素、宿主免疫和女性生殖道微生物组之间受到严格调控的相互作用。从着床到分娩，高度同步的免疫系统通过母胎界面免疫环境的精确调控变化，促成妊娠37周或之后的成功足月分娩。母胎界面包括母源蜕膜和胎源胎盘，其环境受母体和婴儿因素及其相互作用的共同调节。
巨噬细胞极化
巨噬细胞可分为两个主要亚群：M1和M2巨噬细胞。通常，M1巨噬细胞参与炎症反应，而M2巨噬细胞发挥免疫调节功能。巨噬细胞极化并非固定状态，可在M1和M2状态之间转换。它依赖于局部环境信号，如巨噬细胞与其他细胞的直接相互作用或对局部可溶性介质（如细胞因子）的反应。
在健康妊娠中，M1样巨噬细胞在着床和胎盘发育早期起关键作用，分泌生长因子和细胞因子。一旦滋养层细胞开始侵入子宫基质，就会发生从M1向免疫调节性M2巨噬细胞的转变，以确保同种异体胎儿的发育。在分娩期间，巨噬细胞通过刺激子宫收缩以促进胎儿和胎盘的排出而发挥作用。
不良妊娠结局中巨噬细胞功能的改变
早产与巨噬细胞数量增加有关，但在协调的巨噬细胞极化转变中是否存在失调尚不清楚。妊娠早期或晚期M1和M2极化失衡与不良出生结局有关。炎症被认为是自发性早产的一个关键因素。由于巨噬细胞在母胎界面起着关键的免疫调节作用，在妊娠中期和晚期向M1极化转变可能潜在地影响早产。在人类中，与足月分娩妇女相比，早产妇女的蜕膜和宫颈中观察到更高频率的M1巨噬细胞以及更高水平的促炎细胞因子TNF-α和IL-12。
值得注意的是，胎儿性别差异也与不同的胎盘（特别是胎儿巨噬细胞）反应有关。男性胎儿的胎盘TLR4表达更高，TNF-α产量更大。男性胎儿的霍夫鲍尔细胞(HBC)表现出更高的糖酵解代谢和活性氧(ROS)产生，这都有助于快速的炎症反应。这可能是早产儿中男性婴儿比例更高的一个因素。
阴道微生物群对妊娠结局的影响
阴道微生物组概述
人类微生物组计划(HMP)旨在确定特定部位的微生物组成。在妊娠背景下，人类女性生殖道(FRT)的菌群尤为重要。健康女性的阴道微生物群虽然高度多样，但主要由五种细菌群落状态(CST)主导。CSTI以卷曲乳杆菌(L. crispatus)为主，CSTII以加氏乳杆菌(L. gasseri)为主，CSTIII以惰性乳杆菌(L. iners)为主，CSTIV代表严格和兼性厌氧菌的混合物，CSTV以詹氏乳杆菌(L. jensenii)为主。不同种族女性的阴道微生物群中这些CST的相对比例存在差异，例如CSTIV在黑人/非洲裔女性中最常见。
乳杆菌对阴道健康的贡献
乳杆菌被认为是有益细菌，其分泌的乳酸和过氧化氢确保了阴道的酸性pH值，这对抵抗感染性病原体的杀菌活性很重要。乳酸存在D型或L型两种异构体，其杀菌活性不同。与主要产生D-乳酸的卷曲乳杆菌相比，主要产生L-乳酸（如惰性乳杆菌）的乳杆菌抑制机会性细菌生长的效果较差。
细菌性阴道病相关细菌对阴道健康的不良影响
“健康”乳杆菌与“有害”厌氧阴道细菌的失衡会促进细菌性阴道病(BV)。促进BV的细菌种类主要包括属于CSTIV的细菌，如加德纳菌、阿托波菌、动弯杆菌和普雷沃菌。BV会增加产科并发症、盆腔炎和泌尿生殖道感染的风险，并且与孕妇流产和早产风险增加有关。与CSTI-III相比，CSTIV细菌诱导更高水平的IL-1α、IL-1β、IL-8和TNF-α等促炎介质。
阴道微生物群对早产的贡献
一项美国研究发现，妊娠期阴道微生物群相对稳定，但CSTIV女性的菌群稳定性最差。与以卷曲乳杆菌为主的女性相比，以加德纳菌为主的女性阴道、宫颈内膜和宫颈外膜上皮细胞分泌的IL-6、IL-8、TNF-α等炎症介质更高，细胞渗透性增加。这些促炎细胞因子会上调基质金属蛋白酶(MMPs)和前列腺素，从而促进宫颈成熟和子宫肌层收缩，导致早产。总的来说，细菌多样性低且以乳杆菌（CSTI, II, V）稳定主导的阴道微生物组，早产风险低；而细菌多样性高且以惰性乳杆菌或BV相关细菌（CSTIII或IV）稳定主导的阴道微生物组，早产风险增加。
不同种族阴道微生物组组成、BV与早产
不同种族和民族的女性阴道微生物组中CST的相对丰度不同。白人/欧洲裔女性阴道微生物组以CSTI为主，而黑人/非洲裔女性和部分西班牙裔女性则以CSTIV更常见。估计有20-50%的撒哈拉以南非洲女性和30%的美国女性患有BV。在孕妇中，BV的患病率为11%-50%，在来自中低收入国家和非洲裔的女性中患病率更高。一些最高的早产率就发生在撒哈拉以南非洲地区的孕妇中。在美国，黑人女性的早产发生率也高于白人、亚裔或西班牙裔女性。研究表明，早产女性阴道微生物组中BV相关细菌的丰度更高。种族差异可能导致不同的阴道微生物群组成，进而调节早产风险。
HIV、抗逆转录病毒治疗与早产
HIV与早产的地理重叠
撒哈拉以南非洲地区不仅早产比例高，也是HIV感染负担最重的地区。全球每年约有130万感染HIV的妇女和女童怀孕。一项2015年的荟萃分析显示，感染HIV妇女的早产率在5%至73%之间，而未感染HIV妇女的早产率在2%至32%之间。尽管抗逆转录病毒治疗(ART)的普及和使用更优的ART方案，感染HIV的妇女仍然面临较高的不良妊娠结局风险。
HIV与免疫激活
HIV的主要受体是CD4分子，主要辅助受体是CCR5。HIV直接靶向抗原呈递细胞和CD4 T细胞，如果未经治疗，将导致严重的免疫缺陷。HIV感染的特征是粘膜CD4+ T细胞，特别是TH 17细胞的快速耗竭，导致屏障功能受损和微生物易位。这些微生物产物被先天免疫细胞识别，并在HIV感染者中诱导全身性免疫激活。重要的是，即使病毒血症被ART完全抑制，免疫激活（尽管水平降低）仍然持续存在。可以想象，感染HIV孕妇体内 heightened 且持续的免疫激活，可能会干扰母胎界面所需的免疫调节环境。
孕妇的抗逆转录病毒治疗
ART已成为HIV管理的基石。世界卫生组织(WHO)在2013年发布了孕期ART使用指南。目前WHO推荐用于感染HIV孕妇的ART方案包括基于多替拉韦(DTG)的方案。然而，关于特定ART方案与早产风险关联的研究结果仍存在争议。关于ART启动时机（孕前或孕后）对妊娠结局影响的研究，也因研究设计、队列规模和地理位置的不同而得出相互矛盾的结果，尚未有定论。
ART、免疫激活与妊娠
即使病毒血症被抑制，HIV感染者体内持续的免疫激活主要归因于粘膜屏障破坏、微生物易位和微生物组组成的改变。研究表明，感染HIV的孕妇即使接受长期ART治疗，其单核细胞激活和粘膜炎症标志物水平仍高于未感染HIV的女性。某些抗病毒药物可能直接导致HIV诱导的免疫激活，但这尚不清楚。
ART对肠道和阴道微生物群的潜在影响
大多数评估ART与微生物群相互作用的研究主要纳入男性参与者。有限的研究表明，ART可以改变不同粘膜部位的微生物群。虽然一些研究指出ART后微生物群有“正常化”趋势，但也有一些ART方案可能破坏生态平衡。在马拉维的一项研究中，感染HIV的孕妇在开始ART后，阴道微生物组的α多样性和厌氧菌丰度有所下降，但CSTIV仍与自发性早产风险增加相关。
早产风险因素的潜在相互作用
巨噬细胞、阴道微生物群、HIV/ART与早产
同种异体胎儿的生长和发育依赖于母胎界面的耐受性环境。乳杆菌产生的短链脂肪酸(SCFA)可诱导调节性T细胞分化，从而支持免疫耐受。然而，当阴道微生物群以厌氧菌株为主时，则会促进炎症环境。感染HIV的妇女由于微生物易位而表现出额外的微生物群紊乱，而这又与HIV感染中巨噬细胞的更新直接相关。在妊娠期，巨噬细胞在防御上行性细菌和病毒感染方面很重要。
撒哈拉以南非洲感染HIV妇女自发性早产风险增加的“双重打击”模型
虽然巨噬细胞在早产中的作用仍知之甚少，但可以想见，阴道微生物群的紊乱会被巨噬细胞感知，并引发炎症反应，从而促进早产。事实上，母胎界面的各种细胞，包括滋养层细胞、巨噬细胞和胎盘成纤维细胞，都可以表达模式识别受体(PRRs)。在胎盘中，TLR2在内皮细胞和胎儿巨噬细胞上表达突出，而TLR4在合体滋养层细胞和成纤维细胞上表达最突出。
基于现有证据，本文提出了一个“双重打击”模型，以解释撒哈拉以南非洲感染HIV妇女自发性早产风险增加。该模型认为，巨噬细胞是炎症反应的关键介质，它们同时对特定的阴道共生厌氧菌和HIV感染做出反应。在妊娠期间，阴道厌氧菌（第一重打击）通过其病原体相关分子模式激活蜕膜和胎盘中的巨噬细胞，诱导促炎状态。与此同时，HIV感染（第二重打击）及其相关的持续免疫激活和可能改变的阴道菌群，进一步使巨噬细胞偏向促炎的M1表型，并可能损害其调节功能。这两种打击协同作用，导致母胎界面在妊娠期间维持更持久、偏向炎症的功能状态。巨噬细胞调节功能的受损，可能通过促进过早的宫颈成熟、子宫肌层收缩和早期分娩，最终导致早产。该模型强调了多因素交互作用的重要性，并为针对这一高危人群开发新的诊断和干预策略提供了理论框架。然而，许多问题仍有待解答，例如不同ART方案、治疗时机以及胎儿性别等因素在此模型中的具体影响，需要未来进一步的研究来阐明。
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