引言
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的转移阶段，已扩散至身体其他部位，目前无法治愈。在泰国，超过一半的NSCLC患者初诊时即为局部晚期或转移性疾病。尽管靶向治疗在携带特定基因突变（如表皮生长因子受体EGFR 、间变性淋巴瘤激酶ALK ）的患者中取得重要进展，但许多患者仍缺乏可靶向的突变。对于这些“非靶向”晚期NSCLC患者，同步放化疗（CCRT）和传统的铂类双药化疗仍是一线治疗的基石，但其缓解率仅约30%，中位无进展生存期（mPFS）约为8个月，5年生存率仅15%。免疫生物标志物是对疾病状态或治疗响应的免疫反应物质，可用于筛查、诊断、预测和监测。本研究旨在鉴定可影响生存结局并评估非靶向晚期NSCLC患者铂类化疗前后治疗反应的预后性免疫生物标志物。
材料与方法
本研究为一项前瞻性队列研究，共纳入42名确诊为AJCC第8版IIIB或IV期、在Ramathibodi医院接受一线铂类双药化疗的非靶向晚期NSCLC患者。患者年龄≥18岁，并通过细胞病理学确诊。所有患者在化疗前（基线）和完成化疗后2周内收集血样。通过流式细胞术检测循环免疫细胞和调节性T细胞（Treg）亚群，并使用多重微珠法分析人免疫检查点生物标志物水平。研究使用RECIST 1.1标准评估治疗反应，将患者分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。临床获益率（CBR）定义为达到CR、PR或SD的患者百分比，客观缓解率（ORR）定义为达到CR或PR的患者百分比。总生存期（OS）定义为从化疗第一天到任何原因死亡的时间，无进展生存期（PFS）定义为从首次化疗到影像学或临床进展或任何原因死亡的时间。采用ROC曲线分析确定生物标志物预测效能的最佳截断值，并使用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归模型进行生存分析。
结果
化疗对血液生物标志物的影响
在最终分析的27名患者中，与化疗前相比，化疗后12种生物标志物发生显著变化。其中，细胞标志物中的%PD1+ CD8+ T细胞、%T细胞、%CD8+ T细胞和%NK细胞显著升高。Treg标志物中的%初始Treg、%效应Treg和%终末效应Treg也发生显著变化。血浆中的sCD25、s41BB、Tim-3、LAG-3和Galectin-9水平在化疗前后也存在显著差异。在疾病进展（PD）组内，%T细胞、%CD8+ T细胞、%PD1+ CD8+ T细胞、%初始Treg、%效应Treg、%终末效应Treg、sCD25、Tim-3、Galectin-9在化疗后均升高。在临床获益（CBR）应答者中，%T细胞、%CD8+ T细胞、%NKT细胞、%初始Treg和%终末效应Treg在化疗后显著增加，而s41BB和LAG-3水平降低。在客观缓解（ORR）应答者中，%T细胞、%CD4+ T细胞和%NK细胞在化疗后更高。
临床结果的生物标志物表现
在化疗前，预测PFS效能最高的生物标志物是sCD25水平（AUC = 0.7524，截断值≥499.52 pg/mL）；预测OS的是中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）（AUC = 0.6929，截断值≥6.9）；预测CBR的是绝对NK细胞数（AUC = 0.6545，截断值≥300个/µL）；预测ORR的是%PD1+ CD8+ T细胞（AUC = 0.6552，截断值≥27.6%）。
化疗后，预测PFS的最佳生物标志物是sCD25水平（AUC = 0.8492，截断值≥515.23 pg/mL）；预测OS的是%B细胞（AUC = 0.8028，截断值≥10.6%）；预测CBR的是%CD4+ T细胞（AUC = 0.6451，截断值≥32.5%）；预测ORR的是%CD4+ T细胞（AUC = 0.6643，截断值≥35.3%）。
生存分析结果
生存分析显示，化疗前sCD25水平高（≥499.52 pg/mL）的患者中位PFS（mPFS）显著缩短（4.52 vs 14.98个月）。化疗后sCD25水平高（≥515.23 pg/mL）的患者mPFS也更短（3.90 vs 21.25个月）。对于OS，化疗前高NLR（比值≥6.9）的患者中位OS（mOS）更短（5.15 vs 21.54个月）。化疗后高NLR（比值≥3.1）的患者10个月生存率更低（50.35% vs 83.57%）。对于CBR，化疗后高%NKT细胞（≥6.8%）的患者中位CBR（mCBR）更短（2.72 vs 3.97个月）。对于ORR，化疗前高%NK细胞（≥23.1%）的患者4个月缓解率更高（82.05% vs 25%）。
多变量分析进一步证实，化疗前高sCD25水平是PFS的独立预后因素。化疗前高NLR和高白细胞计数（WBC）与较短的OS独立相关。化疗后，高%B细胞、高sCD25水平和高NLR也与较短的OS独立相关。此外，化疗前高%NK细胞是较短ORR的独立预后因素。
结论
本研究发现，化疗前后的sCD25水平可作为PFS的预后因素。化疗前后的NLR以及化疗后的%B细胞和sCD25水平与较长的OS相关。化疗后的%NKT细胞和%终末效应Treg与更好的CBR相关。此外，化疗前的%NK细胞可以预测更好的ORR。这些标志物有潜力作为评估化疗疗效和预测非靶向晚期NSCLC患者预后的候选生物标志物，支持未来的个体化治疗管理策略。本研究存在样本量小、单中心、随访时间短等局限性，未来需要更大样本的研究来验证这些生物标志物的临床效用。
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