糖尿病（DM）与急性心肌梗死（MI）的结合仍然是一个重大的临床挑战：糖尿病患者发生梗死的面积更大，心力衰竭进展更快，死亡率几乎是非糖尿病患者的两倍[1]、[2]。高血糖会抑制缺血诱导的血管生成并加剧心肌细胞死亡，然而传统的再灌注策略对糖尿病心肌没有特定的保护作用[3]、[4]。因此，迫切需要能够同时限制细胞凋亡并恢复这一高风险人群微血管完整性的干预措施。
缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一个主要的转录开关，它协调了对缺血的适应性反应，包括血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）和胎盘生长因子（PlGF）的表达，这些因子促进血管生成；同时激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路，从而抑制细胞凋亡[5]、[6]。作为血管生成的“上游主开关”，HIF-1α通过增强促血管生成因子的表达、促进糖酵解代谢以及重塑缺血区域的微环境稳态来提高心肌的缺氧耐受性[7]。急性心肌梗死后，HIF-1α蛋白水平在短时间内迅速升高，并主要分布在缺血边界区，这对协调心肌细胞的适应性反应至关重要[8]、[9]、[10]。在非糖尿病MI模型中，腺病毒或腺相关病毒（AAV）介导的HIF-1α过表达能够持续增加毛细血管密度，减小梗死面积并改善射血分数[11]、[12]。然而，HIF-1α在常氧条件下容易被降解，其转录活性较低。慢性高血糖会提高脯氨酰羟化酶的活性和von Hippel-Lindau（VHL）介导的泛素化，加速HIF-1α的降解并减弱其转录活性[13]、[14]。因此，糖尿病心肌中的HIF-1α蛋白水平较低，缺氧诱导作用减弱，导致血管生成受损和心肌细胞死亡增加[13]。在糖尿病心脏中恢复持续的HIF-1α活性是否能够重新激活促生存信号通路并促进血管再生仍不清楚。
我们之前生成了一种具有抗降解能力的HIF-1α三点突变体（P402A/P564A/N803A，称为HIF-1α-Trip），它在常氧或高糖条件下仍能保持转录活性，通过腺病毒递送后可以增强后肢灌注并减小非糖尿病患者的梗死面积[11]、[15]。然而，这种突变体是否能够修复糖尿病心肌尚未得到验证。在本研究中，我们使用腺病毒介导的HIF-1α-Trip在新生心肌细胞和心脏微血管内皮细胞（CMECs）中进行体外实验；同时，在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠进行左前降支（LAD）动脉结扎后，使用腺相关病毒9型（AAV9）进行体内心肌内注射，以观察其对心肌细胞凋亡、微血管恢复和心脏功能的影响。
