综述：硫代谢和二硫化物中毒在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的作用与机制

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的进展与硫代谢失调及硫醇蛋白病（disulfidptosis）协同作用密切相关，其中SLC7A11通过调控谷胱甘肽合成和氧化还原平衡连接两者，形成“硫代谢-硫醇蛋白病轴”。该轴通过NADPH耗竭引发细胞内二硫键异常，导致肝细胞结构崩解和免疫微环境重塑，促进肝纤维化等恶性转化。研究提出靶向SLC7A11的药物（如erastin）可能成为干预MASLD的新策略。

文瑞明|王海霞|王松涛

华南师范大学体育与运动科学学院，中国广东省广州市510006

摘要

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是一种复杂且日益普遍的疾病，其发病机制涉及多种相互作用的因素，但确切的分子机制尚未完全阐明。本文提出，由溶质转运蛋白家族7成员11（SLC7A11）介导的硫代谢紊乱和二硫化物代谢异常共同驱动MASLD的发展。越来越多的证据表明，异常的硫代谢不仅通过氧化应激加剧肝脏损伤，还会引发一种独特的病理状态。在NADPH耗竭和细胞内氧化还原平衡失调的情况下，SLC7A11的补偿性过表达（最初旨在维持抗氧化防御）反而会触发二硫化物代谢异常。这一模型得到了多方面的证据支持：外源性因素（包括饮食中的硫摄入、环境中的二氧化硫（SO₂）暴露以及基因多态性）通过破坏硫代谢稳态显著增加MASLD的风险。同时，MASLD患者肝脏中二硫化物代谢相关基因（DRGs）的异常表达通过扰乱代谢平衡和重塑肝脏免疫微环境促进了疾病的恶性循环。本文提出的“硫代谢-二硫化物代谢轴”概念框架揭示了这些过程之间的复杂相互作用，为MASLD的发病机制提供了新的见解。

引言

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病。其范围从单纯的肝脂肪变性到代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），后者可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌[1]、[2]。MASLD的发病机制非常复杂，长期以来被“多因素共同作用”理论所概括，涉及胰岛素抵抗（IR）、脂质代谢紊乱、氧化应激、内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍和肠道微生物群失调等多种因素的相互作用[3]、[4]、[5]。近年来，代谢重编程驱动的调节性细胞死亡（RCD）在MASLD的发生和发展中的作用日益突出，为理解其病理生理学提供了新的视角。

除了已充分研究的凋亡、焦亡和铁死亡途径外，还有几种由特定代谢失衡引发的新型RCD形式被识别出来，这些统称为“新型RCD亚型”[6]。其中，二硫化物代谢异常最近被确认为一种独特的细胞死亡方式。该过程始于细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的耗竭，导致二硫化物应激，进而引起肌动蛋白细胞骨架蛋白中的异常二硫化物键形成，最终导致细胞骨架崩溃[7]。硫代谢是维持细胞氧化还原稳态的基本生物过程，其失调与MASLD的发病机制密切相关[8]。含硫化合物，特别是硫化氢（H₂S）和谷胱甘肽（GSH），在能量代谢、抗氧化防御和信号转导中起着关键作用[9]。值得注意的是，溶质转运蛋白家族7成员11（SLC7A11）不仅是二硫化物代谢的调节因子，还是主要细胞内抗氧化系统GSH合成的限速组分。这种功能双重性突显了二硫化物代谢与硫代谢之间的关键联系[10]、[11]。

大量证据表明，内源性H₂S通过调节葡萄糖稳态、脂质代谢和胰岛素敏感性来维持肝细胞功能[12]、[13]。相反，过量的饮食硫摄入、环境中的二氧化硫（SO₂）暴露以及基因多态性会破坏硫代谢途径，导致GSH耗竭、H₂S信号传导异常和氧化应激加剧，这些因素共同加重了MASLD相关的肝脏损伤[14]、[15]、[16]、[17]。此外，MASLD患者肝脏中二硫化物代谢相关基因（DRGs）的表达失调通过改变肝脏免疫微环境和扰乱代谢稳态促进了疾病的进展[18]、[19]。进一步的研究表明，二硫化物代谢异常可能通过SLC7A11/GSH/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴与其他RCD方式相互作用，从而形成一个协调调节MASLD进展的整合网络[20]。

然而，硫代谢失调和二硫化物代谢异常对MASLD发展的协同作用尚未完全阐明，目前缺乏系统的整合框架。因此，本文旨在剖析这两种过程在MASLD发展过程中的相互作用和调控机制。我们将批判性地探讨硫-氨基酸代谢、GSH系统和H₂S信号通路对肝细胞命运决定的影响，并明确DRGs在此过程中的作用。通过综合现有证据，本文旨在建立一个新的理论框架，并确定MASLD的潜在治疗靶点。

部分摘录

硫代谢

硫代谢是维持细胞氧化还原稳态的基本生物过程，涉及各种含硫化合物的合成、降解和转化。在生物系统中，硫主要被整合到含硫氨基酸、GSH和其他生物分子中，从而形成一个复杂的代谢网络[21]。H₂S被认为是哺乳动物中的第三种气体信号分子，仅次于一氧化氮和一氧化碳

硫代谢失调在MASLD中的作用

越来越多的证据表明，硫代谢失调与MASLD的发展密切相关[48]、[49]。流行病学研究表明，饮食中富含硫代谢微生物的个体患MASLD的风险增加了46%，这种效应是通过代谢功能障碍和全身性炎症介导的[14]。此外，环境因素

二硫化物代谢在MASLD中的作用及治疗意义

利用公共数据集进行的生物信息学分析显示，MASLD患者肝脏组织中DRGs的表达发生了改变。这些研究发现，destrin（DSTN）、肌球蛋白轻链6（MYL6）和Nck相关蛋白1（NCKAP1）的表达显著上调，而SLC3A2的表达下调[18]、[19]。细胞分布分析显示，MYL6主要在肝脏免疫细胞中表达，而DSTN则主要定位在

靶向SLC7A11：从结构到药物的治疗前景

根据SLC7A11的结构，药理干预策略大致可分为两类：抑制剂和调节剂。已有多种小分子被鉴定为SLC7A11抑制剂，如erastin、磺胺吡啶和索拉非尼。它们通过竞争性或别构方式与转运蛋白结合，从而阻断半胱氨酸的摄取[87]、[88]。Eras tin可能是细胞培养研究中使用最广泛的SLC7A11抑制剂；然而，其效果有限

结论与展望

本文提出“硫代谢-二硫化物代谢轴”是MASLD的关键发病机制，强调了SLC7A11在连接这两种过程中的核心作用。MASLD中的硫代谢失调会破坏细胞内氧化还原稳态并降低NADPH的再生能力，为肝细胞发生二硫化物代谢异常创造条件。在此背景下，SLC7A11作为连接硫代谢与细胞命运决定的分子枢纽

CRediT作者贡献声明

文瑞明：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，资金获取，概念构思。王海霞：撰写——初稿，项目管理，研究实施。王松涛：撰写——审稿与编辑，方法学设计，资金获取，数据管理。

资助

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者感谢BioRender提供的绘图平台，并感谢Editage（www.editage.cn）提供的英语语言编辑服务。