慢性肾病（CKD）会导致肾脏结构和功能的逐渐且持续的衰退[1]。全球患病人数超过8亿，且随着人口老龄化以及糖尿病和高血压发病率的增加，这一数字仍在上升[2]。肾功能逐渐丧失最终会导致许多患者发展为终末期肾病，需要透析或移植[3]。除了肾功能衰竭外，CKD还会显著增加心血管疾病的发病率和死亡率[4]。尽管CKD具有临床重要性，但目前有效的阻止或逆转其进展的策略仍然有限。在CKD相关的病理特征中，肾小管间质纤维化是预测肾功能下降和长期预后的最强指标[5][6]。
目前针对CKD的治疗策略主要集中在控制血压、血糖水平以及通过血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂抑制肾素-血管紧张素系统[7]。虽然这些干预措施可以减缓疾病进展，但它们不能直接逆转已形成的肾纤维化[7][8]。像吡非尼酮这样的抗纤维化药物在实验模型中显示出通过靶向促纤维化细胞因子信号通路的有效性，但其临床应用仍有限，且效果主要局限于特定的分子通路[7][9]。因此，仍需要能够同时调节纤维化、氧化应激和凋亡信号通路以实现更全面肾保护的治疗方法。
肾纤维化是在组织持续损伤后发生的，这会导致间质成纤维细胞活化并转变为表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞[10]。这些活化细胞会产生过多的细胞外基质（ECM）蛋白，包括胶原蛋白I和纤维连接蛋白，最终导致肾组织不可逆的瘢痕形成。转化生长因子-β1（TGF-β1）是调控这一过程的核心促纤维化细胞因子。当配体结合时，TGF-β受体会启动经典的Smad信号通路，导致Smad2/3磷酸化，Smad2/3-Smad4复合物的形成以及促纤维化基因的转录激活[7][11]。Smad7作为一种内源性抑制因子，可抑制受体介导的Smad激活[7]。因此，Smad2/3-Smad7平衡的破坏是纤维化进展的关键决定因素。
氧化应激和炎症会进一步加剧纤维化过程。活性氧（ROS）的过度生成会促进脂质过氧化、基因组损伤和线粒体功能障碍，并增强TGF-β1依赖的信号通路[12][13]。氧化损伤还会触发炎症级联反应，加重肾小管间质损伤。TGF-β1通过刺激促炎细胞因子（如IL-1β和TNF-α）的转录来增强NF-κB的激活[14][15]。NLRP3炎症小体的活化促进了caspase-1依赖的IL-1β和IL-18的成熟，从而加剧了肾组织的炎症和纤维化重塑[15][16]。遗传学研究表明，NLRP3的缺失可以预防肾间质纤维化，这突显了其病理相关性[15][16]。这些观察结果表明，肾纤维化是一个涉及成纤维细胞活化、氧化应激和先天免疫信号通路的多因素过程。
单侧输尿管梗阻（UUO）模型被广泛用于研究肾纤维化，因为该模型在输尿管结扎后能迅速引发肾积水、肾小管损伤、炎症和细胞外基质积累[17]。其可重复性和明确的病理过程使其成为评估抗纤维化干预措施的可靠平台。
Nesfatin-1是一种高度保守的肽，最初被认为是调节食欲和能量稳态的因子，但也存在于外周组织中[18]。越来越多的证据表明它在代谢和心血管疾病（包括糖尿病[19]、心肌病[20]和心肌损伤[21]）中具有保护作用。除了调节代谢外，Nesfatin-1还表现出显著的抗氧化和抗炎特性。在高葡萄糖刺激的视网膜上皮细胞中，它通过抑制NF-κB/NLRP3信号通路来减轻氧化应激、凋亡和炎症细胞因子的释放[22]。包括我们自己的研究在内的新兴研究表明，Nesfatin-1可以减轻CKD模型及氧化应激下的肾上皮细胞的肾损伤和纤维化反应[23][24][25]。GPR12是一种孤儿G蛋白偶联受体，最近被提出作为Nesfatin-1信号的介导因子[26][27]。GPR12调节与细胞存活、线粒体功能和氧化还原稳态相关的cAMP依赖性通路[28][29]。尽管其在肾病理学中的作用尚不明确，但GPR12表达的改变与肾细胞中的氧化应激和纤维化进展有关[30][31]。然而，Nesfatin-1是否通过调节TGF-β1/Smad和NF-κB/NLRP3通路来参与UUO诱导的纤维化保护作用仍不清楚。因此，本研究选择吡非尼酮和雷米普利作为对照药物，以区分Nesfatin-1的直接抗纤维化作用和通过抑制肾素-血管紧张素系统实现的肾保护机制。
