1. 引言
糖尿病是全球主要的健康负担，其核心病理是功能性胰岛素分泌细胞（胰岛β细胞）的丧失或功能障碍。尽管胰岛素和新型降糖药物改善了血糖控制，但它们无法恢复内源性的功能性β细胞团。因此，胰岛移植作为一种细胞替代疗法，在特定患者中已证实能够恢复生理性胰岛素分泌，减少严重低血糖风险。然而，供体来源稀缺、终身免疫抑制带来的风险以及移植物长期存活等问题，限制了其广泛应用。这推动了再生医学领域的发展，特别是利用干细胞工程生成可再生、功能性胰岛素生成细胞的研究。本综述围绕实现干细胞衍生胰岛（SC-Is）持久临床植入这一核心问题，梳理了在细胞来源、分化与成熟、免疫保护及临床转化方面的最新进展。
2. 细胞来源、可扩展性与免疫原性
干细胞来源是工程化胰岛替代疗法的基石，主要包括多能干细胞（PSCs）和成体干细胞两大类。胚胎干细胞（ESCs）具有无限增殖和多向分化潜能，是生成大规模胰岛素生成细胞的有吸引力的来源，但其临床应用受限于伦理考量、潜在的畸胎瘤形成风险以及残留未分化细胞等问题。诱导多能干细胞（iPSCs）通过体细胞重编程获得，避免了ESCs的伦理问题，并能实现患者特异性（自体）应用，理论上可降低免疫排斥风险。然而，iPSCs在基因组稳定性、表观遗传记忆和移植后致瘤性方面仍存挑战。更重要的是，在1型糖尿病中，自体iPSC来源的β样细胞仍面临自身免疫复发的风险。成体干细胞，如间充质干细胞（MSCs），因其免疫调节和促血管生成特性，常被研究用于与胰岛共移植以增强移植效果，但其自身难以稳定地分化为功能性胰岛素生成细胞。胰腺来源的成体祖细胞则提供了另一种具有内源性内分泌谱系潜能的细胞来源，为生成自体胰岛样结构提供了可能。研究表明，从患者胰腺组织中分离、扩增多能成体胰岛祖细胞，并分化为胰岛细胞类器官，可在体外获得与人类胰岛相似的转录组特征和葡萄糖响应激素分泌功能，展现出作为自体或谱系特异性平台的潜力。尽管如此，与PSCs平台相比，成体祖细胞策略目前在规模化生产经验上更为有限。无论是ESC、iPSC还是成体祖细胞，如何实现规模化、高质量的生产，并控制其免疫原性，是进入临床前必须跨越的门槛。
3. 分化工程：走向临床能力的β样细胞
从干细胞到具备临床能力的功能性β样细胞，需要精准模拟胰腺发育过程。目前的策略主要围绕定向分化进行，利用特定生长因子和小分子（如激活素、骨形态发生蛋白、视黄酸等）来激活关键的发育通路和转录因子（如PDX1、NKX6.1、Ngn3、MAFA等），引导细胞经历内胚层、前肠、胰腺祖细胞、内分泌祖细胞等阶段，最终分化为内分泌细胞。为了获得更成熟、功能更佳的细胞，研究者们采用了多种工程化策略。首先是三维（3D）培养，相比于二维培养，3D类器官或悬浮培养能更好地模拟细胞间相互作用和体内微环境，促进细胞分化、成熟，并形成具有生理结构的胰岛样簇。研究表明，使用3D静态培养系统可以提高分化效率和批次间一致性。其次，基因编辑工具如CRISPR-Cas9扮演了重要角色，它可用于精确修改PSCs的基因，以增强其向β细胞分化的效率，或敲除可能引发免疫排斥的基因（如主要组织相容性复合体基因），构建“低免疫原性”细胞系。此外，研究者也探索了共培养技术，即在培养中将干细胞来源的β细胞与其他胰岛细胞（如α、δ细胞）共同培养，以模拟天然胰岛的旁分泌信号网络，从而提升葡萄糖感应和胰岛素分泌的动态响应。然而，在分化策略上存在一个关键权衡：是在体外生成完全分化的β样细胞进行移植，还是在胰腺祖细胞阶段就进行移植，依靠体内成熟。前者能更好地控制细胞表型，但可能功能上仍不成熟；后者能利用体内生理环境实现最终成熟，但可控性较差，异质性较高。一个尚未解决的核心问题是，理想的糖尿病细胞疗法究竟是需要重建包含多种内分泌细胞类型和天然结构的胰岛样类器官，还是富含β细胞的制剂就已足够。虽然胰岛样结构可能更好地复制生理功能，但也增加了生产和质控的复杂性。
4. 工程化β样细胞的功能性成熟
功能性成熟是当前面临的主要挑战。尽管现有分化方案能产生表达β细胞标志性转录因子和胰岛素的细胞，但它们常表现出不成熟的转录特征，并且葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）的动态响应与成年人胰岛相比仍不理想。体外成熟策略聚焦于优化培养条件，包括采用3D培养、调整营养组成、氧气张力、细胞外基质支架和内分泌簇的大小等。与α、δ细胞共培养也有助于恢复生理性葡萄糖反应性。体内成熟则被证实是推动功能成熟的关键一步。将分化不完全的细胞（如胰腺祖细胞）或体外分化的β样细胞移植到免疫缺陷的动物模型体内后，暴露于生理性的血管化、细胞外基质信号和全身代谢调控下，可显著增强其胰岛素分泌动力学和动态葡萄糖响应能力。这表明，实现完全的功能成熟可能需要结合优化的体外分化和体内的生理环境“教育”。目前的研究难点在于如何定义标准化的表型和功能基准，以预测体内长期功能，并用于严格比较不同平台的成熟度。干细胞来源的β样细胞常常保留部分“胎儿样”转录特征，要弥合与成熟天然胰岛之间的“成熟度鸿沟”，仍需在分化时序、内分泌细胞组成和代谢编程等方面进行持续优化。
5. 超越系统性免疫抑制的持久免疫保护工程
持久β细胞替代成功的关键在于保护移植物免受同种免疫排斥和自身免疫复发的双重攻击。仅依赖传统的全身性免疫抑制药物会带来感染、毒性等长期风险。因此，工程化的免疫保护策略至关重要。封装技术旨在提供物理免疫隔离，同时允许氧气和营养物质交换，从而可能减少或避免系统性免疫抑制。微封装（用半透性水凝胶包裹单个胰岛簇）和宏封装（将大量细胞包裹在可植入、可回收的装置中）是主要研究方向。然而，长期氧扩散不足、纤维化包裹以及维持内分泌功能的挑战仍然存在。基因免疫工程则从细胞自身入手。利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，可以修改细胞表面的人类白细胞抗原（HLA）基因，降低其免疫原性，或过表达免疫检查点调节分子（如PD-L1），甚至构建“通用型”供体细胞系。但需在免疫逃逸与潜在的肿瘤风险和安全监测之间找到平衡。局部的免疫调节也是一个重要方向。例如，有研究通过“点击化学”将选择性Toll样受体4（TLR4）抑制剂TAK-242纳米涂层修饰在胰岛细胞表面，旨在抑制移植后的急性炎症反应，从而提高移植物存活率和功能。免疫耐受诱导是另一种长期策略，例如通过调节性T细胞（Treg）疗法、间充质干细胞（MSCs）共移植等方法，“训练”受体的免疫系统接受移植物。这些方法已在动物模型中显示出前景，但其在人体的持久性和安全性仍需进一步验证。目前，设备基础的封装技术已进入早期临床试验，而大多数基于基因编辑的低免疫原性细胞策略仍处于临床前或早期临床试验阶段，二者是互补的免疫保护路径。
6. 移植位点考量
移植位点的选择直接影响移植物的植入效率、血管化和长期功能。临床最成熟的肝内门静脉途径存在即时血液介导的炎症反应、移植物难以回收等缺点。因此，研究人员正在积极评估替代位点，如网膜、皮下空间（结合血管化支架）和腹膜前腔等。这些新兴位点常与生物材料支架结合，以增强氧气输送和血管整合。理想的移植位点需要在血管可及性、免疫监测、机械稳定性和可回收性之间取得平衡。
7. 工程化胰岛疗法的临床转化
临床转化正在多个路径上取得进展。封装平台方面，ViaCyte、Sernova和Beta-O2等公司的临床研究已证明了设备化细胞递送的安全性和植入可行性。例如，ViaCyte的临床试验显示，其植入患者皮下的封装胰腺祖细胞（PEC-01）能够在体内分化为具有功能的β细胞，并产生餐后调节的胰岛素分泌，这是干细胞来源细胞在人体内产生功能性胰岛素的首次证据。完全分化的干细胞衍生胰岛已显示出积极的代谢结果。例如，Vertex公司的干细胞衍生胰岛产品VX-880（Zimislecel）联合免疫抑制治疗，在临床试验中使大部分受试者减少了严重低血糖事件，并实现了不同程度的外源胰岛素独立，证明了细胞成功植入并发挥功能。基因编辑的临床应用也已起步。有报道称，在2025年，研究人员成功将经过基因编辑（使用CRISPR-Cas12b技术）的供体胰岛细胞移植给1型糖尿病患者，且术后12周内未使用免疫抑制剂，且未见免疫反应，为“通用型”细胞疗法带来了希望。此外，美国FDA已于近期批准了首款人胰岛细胞疗法Lantidra（Donislecel-jujn），用于治疗血糖管理不佳且存在低血糖无感知的1型糖尿病患者。其获批基于临床研究数据显示，移植后患者可实现胰岛素独立。这标志着胰岛替代疗法在临床上的重要里程碑。
8. 挑战与展望
尽管前景广阔，但该领域仍面临诸多挑战。安全性与致瘤性是PSC疗法的核心关切，残留的未分化细胞可能导致畸胎瘤，严格的细胞纯化和“安全开关”等策略正在开发中。规模化生产是另一个瓶颈，涉及复杂、多阶段的分化流程，需要在良好生产规范下实现稳定、高批量的高质量细胞生产，并控制成本。持久的免疫保护依然是中心目标，需要在避免终身免疫抑制的同时，确保移植物长期存活。此外，严格的监管审批和高昂的治疗成本也可能影响其可及性。
未来方向将依赖于多个工程领域的融合，包括开发“通用型”供体干细胞系、先进的免疫隐形工程、集成血管化支架的智能生物材料，以及针对特定疾病亚型的个体化精准医疗。自体iPSC和成体祖细胞策略在特定适应症（如单基因糖尿病）中可能有其价值，而通用型或HLA工程化的同种异体细胞系，则可能是实现广泛可及的更可行路径。干细胞生物学与精密生物工程的持续交汇，正在推动糖尿病治疗范式从外源性胰岛素替代转向恢复协调的、生理性的胰岛功能。
