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晚期类风湿关节炎（LORA）患者疗效与年轻组（YORA）差异及IL-6/TYK2通路机制研究。通过系统综述、孟德尔随机化和单细胞测序发现，LORA患者DAS28评分更高且临床缓解率显著降低（RR=0.36），但药物保留率相当（HR=0.98）。遗传证据显示sIL6R和TYK2水平与RA风险相关（OR=0.92, p=0.006），单细胞分析揭示成纤维细胞和巨噬细胞在IL-6/TNF通路中起核心作用。
晚发性类风湿性关节炎（LORA，发病年龄≥60岁，这一阈值通常基于该年龄段免疫衰老加速的现象）随着人口老龄化成为日益严峻的临床挑战，但这一亚组的治疗效果仍缺乏充分研究。目前尚不清楚与年龄相关的免疫学变化是否会影响治疗反应，以及哪些分子通路导致了潜在的差异。
我们遵循PRISMA指南进行了系统评价和荟萃分析，搜索了截至2025年9月30日的PubMed、Scopus和Web of Science数据库。符合条件的研究是比较LORA患者和年轻发性类风湿性关节炎（YORA，发病年龄<60岁）患者在接受疾病修饰抗风湿药（DMARDs）治疗的情况。随机效应模型用于估算疾病活动度、缓解率和药物依从性的合并效应量。通过双样本孟德尔随机化（MR）方法，利用已发表的基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，评估了血浆IL6受体（sIL6R）和TYK2水平与类风湿性关节炎（RA）风险之间的因果关系。我们还分析了来自类风湿性关节炎关节组织（GSE299518；软骨、半月板、滑膜）的单细胞RNA测序数据，以绘制药物靶点表达和细胞间通讯网络。
共有12项研究（患者人数超过5000人）符合纳入标准。治疗后LORA患者的DAS28评分高于YORA患者（MD=0.26，95% CI=0.11–0.41，I²=0.0%），表明疾病活动度持续存在。LORA患者使用生物制剂或靶向合成DMARDs达到临床缓解的比例较低（RR=0.36，95% CI=0.16–0.79）。然而，两组之间的药物依从率相当（HR=0.98，95% CI=0.87–1.11）。孟德尔随机化分析显示，基因水平升高的sIL6R与较低的RA风险相关（IVW OR=0.92，95% CI=0.87–0.98，p=0.006），且不同敏感性方法的估计结果一致。TYK2也显示出类似的负相关关系。对13,979个细胞的单细胞分析表明，炎症性成纤维细胞和巨噬细胞是主要表达IL6R/IL6ST/STAT3的细胞群，在IL6和TNF信号通路中起关键作用。伪时间分析显示，在滑膜中富集的成纤维细胞分化过程中，IL6ST和STAT3的表达逐渐上调。
尽管LORA患者对药物的耐受性相似，但在当前治疗方案下其缓解率较低。遗传学和单细胞证据均表明IL6R和TYK2通路是具有生物学意义的治疗靶点，这为针对不同年龄段的类风湿性关节炎患者进行个性化治疗提供了依据。
要点 • 本研究通过荟萃分析、孟德尔随机化和单细胞RNA测序评估了LORA的治疗方法的有效性和安全性。 • LORA患者在治疗结果（尤其是生物制剂的依从率和临床缓解方面）与YORA患者存在差异。 • 遗传标记物，尤其是在IL6R和TYK2通路中的标记物，被确定为LORA患者药物反应的关键调节因子。 • 研究结果强调了根据患者的遗传和免疫系统特征制定个性化治疗策略的必要性。 |
晚发性类风湿性关节炎（LORA，发病年龄≥60岁）随着人口老龄化成为日益严峻的临床挑战，但这一亚组的治疗效果仍缺乏充分研究。目前尚不清楚与年龄相关的免疫学变化是否会影响治疗反应，以及哪些分子通路导致了潜在的差异。
我们遵循PRISMA指南进行了系统评价和荟萃分析，搜索了截至2025年9月30日的PubMed、Scopus和Web of Science数据库。符合条件的研究是比较LORA患者和年轻发性类风湿性关节炎（YORA，发病年龄<60岁）患者在接受疾病修饰抗风湿药（DMARDs）治疗的情况。随机效应模型用于估算疾病活动度、缓解率和药物依从性的合并效应量。通过双样本孟德尔随机化（MR）方法，利用已发表的基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，评估了血浆IL6受体（sIL6R）和TYK2水平与类风湿性关节炎（RA）风险之间的因果关系。我们还分析了来自类风湿性关节炎关节组织（GSE299518；软骨、半月板、滑膜）的单细胞RNA测序数据，以绘制药物靶点表达和细胞间通讯网络。
共有12项研究（患者人数超过5000人）符合纳入标准。治疗后LORA患者的DAS28评分高于YORA患者（MD=0.26，95% CI=0.11–0.41，I²=0.0%），表明疾病活动度持续存在。LORA患者使用生物制剂或靶向合成DMARDs达到临床缓解的比例较低（RR=0.36，95% CI=0.16–0.79）。然而，两组之间的药物依从率相当（HR=0.98，95% CI=0.87–1.11）。孟德尔随机化分析显示，基因水平升高的sIL6R与较低的RA风险相关（IVW OR=0.92，95% CI=0.87–0.98，p=0.006），且不同敏感性方法的估计结果一致。TYK2也显示出类似的负相关关系。对13,979个细胞的单细胞分析表明，炎症性成纤维细胞和巨噬细胞是主要表达IL6R/IL6ST/STAT3的细胞群，在IL6和TNF信号通路中起关键作用。伪时间分析显示，在滑膜中富集的成纤维细胞分化过程中，IL6ST和STAT3的表达逐渐上调。
尽管LORA患者对药物的耐受性相似，但在当前治疗方案下其缓解率较低。遗传学和单细胞证据均表明IL6R和TYK2通路是具有生物学意义的治疗靶点，这为针对不同年龄段的类风湿性关节炎患者进行个性化治疗提供了依据。
要点 • 本研究通过荟萃分析、孟德尔随机化和单细胞RNA测序评估了LORA的治疗方法的有效性和安全性。 • LORA患者在治疗结果（尤其是生物制剂的依从率和临床缓解方面）与YORA患者存在差异。 • 遗传标记物，尤其是在IL6R和TYK2通路中的标记物，被确定为LORA患者药物反应的关键调节因子。 • 研究结果强调了根据患者的遗传和免疫系统特征制定个性化治疗策略的必要性。 |
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