脂质体是最常用的药物递送系统之一，多种脂质体制剂已成功应用于临床[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。由于其独特的结构，脂质体既能包裹亲水性药物也能包裹疏水性药物，并具有良好的生物相容性[6]。亲水性药物（如多柔比星）通常通过主动装载技术被包裹在水相区域[1]、[7]；而疏水性药物（如紫杉醇）则被包裹在磷脂双层的疏水区域[9]、[10]、[11]。然而，这种封装方式可能破坏双层结构，加速药物泄漏，从而影响脂质体的稳定性和治疗效果[12]、[13]、[14]。鉴于许多候选药物在水中的溶解度较低[15]，开发提高脂质体中疏水性药物装载效率及稳定性的方法至关重要。
为了解决这些问题，人们提出了多种策略，大致可分为三类：1) 优化脂质组成以调节膜性质（例如，引入不饱和脂质或溶血脂质可在疏水双层中形成“口袋”，有助于紫杉醇的封装[10]；中链或长链甘油三酯可调节饱和PC基脂质体的流动性，从而提高装载效率[16]；2) 磷脂的结构修饰（延长脂质酰基链长度可提高细菌素微球菌素P1的封装效果，但会降低脂质体稳定性[17]；3) 疏水性药物的前药修饰（如在2′-羟基引入氨基酰基，将多西他赛转化为pH响应型前药，在酸性条件下稳定，但在高pH下水解，从而通过跨膜质子梯度主动装载到水相核心[18]；或者将紫杉醇与磷脂偶联以增加装载量[19]或进行化学修饰以实现主动装载[20]）。尽管取得了这些进展，但这些方法仍需大量筛选脂质体配方或前药候选物，且化学修饰通常仅适用于特定化合物。
另一个需要考虑的问题是脂质体和药物纳米载体表面的蛋白冠层形成。脂质体暴露于血液循环后，表面会迅速被血清蛋白覆盖，这会显著影响其表面性质并影响清除速率[21]、[22]、[23]。蛋白冠层的吸附可能破坏双层结构并引发药物泄漏[24]、[25]、[26]。由于疏水性药物被包裹在磷脂双层中，它们容易受到双层不稳定的影响，因此高效稳定的封装仍是一个挑战。
我们之前的研究首次提出了一种基于纳米碗结构的脂质体（NbLipo），能有效减少血浆蛋白和血流剪切力引起的亲水性药物泄漏[27]。本研究表明，将纳米碗嵌入脂质体的水相腔内可显著提高疏水性药物（紫杉醇）的封装效率和稳定性，这归因于纳米碗对膜的稳定作用（表现为流动性降低和刚性增加[28]、[29]）。蛋白质组学分析进一步证实，这种结构稳定作用减少了血清蛋白的吸附。意外的是，纳米碗结构还增强了CD55（一种补体抑制剂）的富集[30]、[31]、[32]、[33]，并下调了表面补体C3和C5的表达，从而减少了药物清除。因此，NbLipo在抗肿瘤效果上优于传统脂质体（Lipo）（图1）。综上所述，NbLipo为克服疏水性药物脂质体的固有不稳定问题提供了有效平台，拓展了其治疗潜力。
