论文解读
在儿童呼吸系统疾病中，哮喘（Asthma）是影响全球数百万儿童健康的主要慢性疾病之一。然而，在医学界长期存在一个悬而未决的问题：儿时看似普通的喘息，究竟会对一个人的肺产生何种深远影响？它会随着成长消失，还是会为未来几十年的呼吸健康埋下隐患？特别是，儿童哮喘与成年后常见的慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）之间，是否存在直接的因果关联？在20世纪60年代，临床实践中还常将伴有呼吸道感染症状的喘息称为“喘鸣性支气管炎”（Wheezy Bronchitis），并常与哮喘区别对待，有时甚至使用抗生素而非抗哮喘药物治疗。这种认识的模糊性，加上缺乏长期追踪数据，使得儿童期呼吸问题成年后转归的真相长期笼罩在迷雾之中。
为了拨开这层迷雾，探寻儿童哮喘与喘鸣性支气管炎的自然史（Natural History），由墨尔本皇家儿童医院（Royal Children’s Hospital, Melbourne）的Howard Williams教授发起的“墨尔本儿童哮喘流行病学研究”（Melbourne Epidemiological Study of Childhood Asthma, MESCA）于1964年正式启动。这项研究旨在确定儿童哮喘的患病率，并描绘其从童年到成年的长期演变轨迹。它并非追踪普通人群，而是独具匠心地从1957年出生的7岁学龄儿童中，依据喘息史，招募了四个清晰的亚组：无喘息史的对照组（Control, C）、轻度喘鸣性支气管炎组（Mild Wheezy Bronchitis, MWB）、喘鸣性支气管炎组（Wheezy Bronchitis, WB）和哮喘组（Asthma, A），并在后续加入了严重哮喘组（Severe Asthma, SA）。研究如同一部跨越半个多世纪的“生命呼吸纪录片”，对其中的401名初始参与者（后增至484人）进行了多达8次的随访，从童年、青春期、青年、中年，一直追踪到参与者平均年龄达到50岁，目前正在进行平均年龄69岁的最新一轮随访。这项发表在《European Journal of Epidemiology》上的研究，正是基于这跨越六十余年的宝贵数据，为我们系统揭示了儿童哮喘的长期命运、肺功能变化规律及其与COPD的惊人关联。
为了完成这项跨越半个世纪的追踪，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：
- 1.
前瞻性队列研究设计：研究在1964年基线时，从墨尔本3万名接受常规体检的7岁学童中，通过分层随机抽样框架招募了具有不同喘息史的儿童组和对照组，构建了一个具有代表性的研究队列，并在此后定期随访。
- 2.
标准化问卷与临床评估：在每次随访中，通过由训练有素访员实施的标准化、研究特异性问卷，收集呼吸症状、过敏史、哮喘结局等临床病史。同时进行体格检查、肺功能测试、胸部X光、皮肤反应测试等。
- 3.
肺功能测试：在全部随访中均进行了支气管扩张剂前（pre-bronchodilator, pre-BD）的肺活量测定（Spirometry），并在成年后的随访中增加了支气管扩张剂后（post-bronchodilator）测试。关键指标包括第一秒用力呼气容积（FEV1）和FEV1/用力肺活量（FVC）比值。
- 4.
支气管高反应性（Bronchial Hyperresponsiveness, BHR）评估：在成年期随访中，对无严重气道阻塞的参与者，分别采用运动测试（21岁）、乙酰甲胆碱（Methacholine，28岁）和组织胺（Histamine，35、42、50岁）作为激发剂进行评估。
- 5.
过敏原检测：采用划痕法（7岁、14岁）和点刺法（后续随访）进行皮肤点刺试验（Skin Prick Test），检测对常见吸入性和食物性过敏原的敏感性。
研究结果
儿童哮喘的自然史
MESCA研究清晰地描绘了不同严重程度儿童喘息/哮喘长达数十年的转归。研究发现，所有研究组中哮喘缓解的比例随时间推移普遍增加。然而，喘鸣性支气管炎更可能在生命早期缓解，而哮喘/严重哮喘则更可能持续到成年。具体而言，到50岁时，哮喘组约53%、严重哮喘组约85%的参与者症状持续存在，而喘鸣性支气管炎组的持续比例仅为36%。这表明，儿童期喘息发作频率低、与病毒感染相关的患儿预后更佳，而频繁或持续性喘息的患儿哮喘更可能迁延至成年。
过敏与哮喘
研究提供了过敏与哮喘关联随时间变化的宝贵数据。在所有哮喘/喘息组中，当前湿疹（Eczema）的患病率从儿童期到成年早期（21岁）显著下降，然后在中年期略有波动。相反，除严重哮喘组外，所有组的当前花粉症（Hay Fever）患病率从儿童期到青春期（14岁）显著增加，随后趋于稳定。这些发现提示儿童期至青春期是过敏性疾病转变的关键阶段。研究还发现，在患有哮喘/喘息的儿童中，童年期存在特应性病症（如花粉症、湿疹或皮肤点刺试验阳性）可预测成年期更严重的哮喘。反过来，儿童期哮喘/喘息的严重程度与晚年发生花粉症和湿疹的风险增加相关。
肺功能随时间的变化
拥有跨越六十年、独特而广泛的纵向肺功能数据，使得MESCA研究能够描绘与儿童哮喘相关的肺功能轨迹。该队列证明，所有研究组的肺功能都从儿童期到成年期保持着轨迹一致性（Tracking）。具体而言，轻度喘鸣性支气管炎或喘鸣性支气管炎参与者的FEV1和FEV1/FVC水平随时间推移与对照组相似，而哮喘或严重哮喘参与者则持续存在气道阻塞（FEV1和FEV1/FVC降低）。事实上，严重哮喘组的参与者肺功能水平最低，这在14岁时就已显现。尽管与对照组或喘鸣性支气管炎组相比，哮喘和严重哮喘组的肺功能水平随时间推移而降低，但他们的肺功能下降率相对相似。这一发现与另一项长期研究WHEASE的结果一致。
儿童期哮喘与中年期慢性阻塞性肺病的关联
MESCA研究的关键发现之一是，它首次通过前瞻性研究为儿童期哮喘与成年期慢性阻塞性肺病（COPD）之间的关联提供了有力证据。具体而言，该研究揭示，儿童期患有哮喘，特别是基线时为严重哮喘的儿童，到50岁时患COPD的风险增加了10至32倍。这一新颖发现得到了其他研究的证实。WHEASE队列报告称，儿童期哮喘患者在61岁时患COPD的风险增加了6倍。同样，TAHS队列也证明不同的儿童哮喘特征与53岁时COPD风险增加相关。这些发现共同强调了儿童期哮喘是晚年患COPD的一个强风险因素，并凸显了在全生命周期优化儿童哮喘长期控制对于预防COPD的重要性。研究指出，与儿童期哮喘相关的COPD，其特征可能更多地表现为随时间推移、沿着相似百分位数轨迹受损的肺功能，而非以成年期加速的肺功能下降为特征。
结论与讨论
MESCA研究作为全球运行时间最长的呼吸系统研究之一，通过跨越六十余年的前瞻性追踪，为理解儿童哮喘和喘鸣性支气管炎的长期自然史提供了无与伦比的洞察。其主要结论和重要意义可归纳如下：
首先，研究明确了儿童期喘息/哮喘的长期预后存在显著异质性。喘鸣性支气管炎（尤其是轻度、与感染相关的喘息）在生命早期缓解的可能性大，预后良好；而典型的、特别是严重的儿童期哮喘，有超过半数会持续至中年，成为慢性疾病。这为临床预后判断和患者教育提供了重要依据。
其次，研究首次以前瞻性数据强有力地建立了儿童期哮喘与成年期COPD的明确联系，特别是严重哮喘使COPD风险激增数十倍。这一发现将儿童期呼吸健康与最常见的成人慢性呼吸道疾病直接关联，极大地提升了儿童哮喘长期规范管理在预防成人重大慢性病方面的公共卫生战略意义。
再者，通过长达数十年的肺功能监测，研究发现哮喘患儿（尤其是严重哮喘）的肺功能损害在青春期前（14岁）已现端倪，并且其肺功能轨迹（较低的水平）在整个生命周期中相对稳定，而非在成年后出现加速下降。这挑战了过往一些关于哮喘导致肺功能加速下降的假设，并提示早期、特别是儿童期的肺功能损伤可能为成年后固定性气道疾病（如COPD）奠定了基础。这强调了在儿童期，特别是严重哮喘患儿中，早期、充分抗炎治疗以保护肺功能发育窗口期的重要性。
最后，研究也揭示了过敏（特应性）与哮喘在生命周期中的复杂相互作用，两者相互影响，共同塑造疾病进程。
当然，研究也存在其时代局限性。参与者出生于1957年，当时的哮喘治疗实践（如皮质类固醇应用不充分、抗生素常被误用于喘鸣性支气管炎）与当前标准存在差异。因此，MESCA的发现需要与对更近期出生队列的长期随访研究相互补充印证。
总而言之，MESCA研究是一座由奉献和坚持构建的科学丰碑。它用跨越半个多世纪的数据，清晰地描绘了儿童哮喘的生命轨迹图，将儿童期的喘息与成年后的呼吸命运紧密相连。如今，当这批参与者步入古稀之年，他们丰富的终身数据为进一步研究多病共存（Multimorbidity）和健康老龄化提供了独一无二的机遇。这项研究不仅深化了我们对哮喘疾病本质的理解，更深刻影响了临床实践观念，推动着从关注短期症状控制向注重全生命周期呼吸健康管理的范式转变。
