抗NMDA受体脑炎患者长期植物状态下的并发症、结局及其影响：一项回顾性国际队列研究

NMDAR脑炎患者长期预后研究显示，45例持续植物状态超过9个月的患者中，33%完全恢复，47%显著改善，13%死亡。卵巢畸胎瘤患者恢复率更低，年龄和NEOS2评分与死亡率相关。治疗需个体化评估，避免过早终止治疗。

马·瓜斯帕（Mar Guasp）、马特乌斯·米斯特里·西马布库罗（Mateus Mistieri Simabukuro）、吉列尔莫·穆尼奥斯-桑切斯（Guillermo Muñoz-Sánchez）、朱丽叶特·布伦纳（Juliette Brenner）、卡塔琳娜·武尔达克（Katharina Wurdack）、王康（Kang Wang）、帕特里斯·H·拉利夫（Patrice H Lalive）、杰玛·奥利韦-西雷拉（Gemma Olivé-Cirera）、乔纳斯·杨（Jonas Yeung）、克劳斯-彼得·万丁格（Klaus-Peter Wandinger）、斯特凡·马赫（Stefan Macher）、乔瓦尼·迪·利贝托（Giovanni Di Liberto）、埃里克·兰开斯特（Eric Lancaster）、特蕾莎·卡萨德瓦尔（Teresa Casadevall）、玛丽亚·赫苏斯·马丁内斯-冈萨雷斯（María Jesús Martínez-González）、胡安·帕布罗·费尔南德斯-卡拉斯科（Juan Pablo Fernández-Carrasco）、柴田守（Mamoru Shibata）、深尾惠里（Eri Fukao）、三岛隆泰（Takayasu Mishima）、中川宏人（Hiroto Nakagawa）、多米尼克·齐格格尔根斯伯格（Dominik Zieglgänsberger）

西班牙巴塞罗那临床研究基金会-奥古斯特·皮·伊·苏涅尔生物医学研究所（Fundació de Recerca Clínica Barcelona-Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer, FRCB-IDIBAPS）和CaixaResearch研究所（CRI）的神经免疫学项目

摘要

背景

在抗NMDA受体（NMDAR）脑炎患者中，恢复缓慢和改善迟缓使得评估治疗难治性变得困难，从而对长期意识障碍的认识存在空白。本研究旨在评估NMDAR脑炎患者的治疗反应、长期预后及其预测因素，特别是那些处于长期植物状态的患者。

方法

在这项国际性回顾性队列研究中，我们纳入了2007年1月1日至2024年9月30日期间，在奥地利、巴西、智利、中国、德国、香港、日本、荷兰、西班牙、瑞士和美国21家医院中，持续处于植物状态（无反应性清醒）9个月或更长时间的NMDAR脑炎患者。通过查阅医疗记录和向转诊医生发送的结构化问卷收集疾病表现和长期预后的数据。采用竞争风险分析方法来评估生存率、死亡风险、mRS评分2分的风险以及恢复的风险。

结果

共纳入45名患者（38名女性，7名男性；中位年龄22岁 [IQR 19–31岁]）。患者从出现症状起中位时间为9天后出现意识障碍（IQR 5–16天）。所有45名患者均接受了一线免疫治疗；41名（91%）接受了二线治疗，18名（40%）接受了三线治疗。45名患者中有21名（47%）患有卵巢畸胎瘤，其中20名患者的畸胎瘤被切除。患者的中位植物状态持续时间为399天（IQR 307–698天），重症监护病房停留时间为275天（189–354天），机械通气时间为270天（195–394天），住院时间为474天（349–715天）。13名（28%）患者因自主神经性心脏骤停而复苏。中位时间为5年后（IQR 3–7年），45名患者中有15名（33%）完全恢复（mRS评分≤1分并恢复到发病前的活动能力），13名（29%）明显改善（mRS评分2分），11名（24%）的mRS评分为3–5分，6名（13%）死亡。5名患者在最后一次免疫治疗后中位11个月（IQR 2–21个月）开始能够遵循指令。5年内达到mRS评分2分的累计发生率为66%，10年内为76%；5年内完全恢复的累计发生率为32%，10年内为54%。卵巢畸胎瘤与较低的mRS评分2分风险相关（亚组风险比0.39 [95% CI 0.18–0.84]，p=0.0160），而年龄较大（每年增加1.10倍 [1.04–1.23]，p=0.0052）和较高的NMDAR脑炎1年功能状态（NEOS）2评分（1.51 [1.12–2.04]，p=0.0072）与较高的死亡率相关。

解读

在NMDAR脑炎且意识长期受损的患者中，大约三分之二的患者实现了完全或显著恢复。因此，早期评估治疗反应或难治性可能会低估恢复的延迟、长期治疗需求或自发恢复的可能性。因此，关于治疗无效的决策应基于多学科意见，并结合长期随访结果来做出。

资助

卡洛斯三世健康研究所（Instituto de Salud Carlos III）和La Caixa基金会（Fundació La Caixa）

引言

抗NMDA受体（NMDAR）脑炎是一种自身免疫性脑部疾病，其特征是脑脊液中存在针对NMDAR GluN1亚单位的IgG抗体。¹该病的三个典型临床表现是：快速出现明显的精神病症状或行为改变，这些症状通常先于或伴随神经症状；病情严重时需要重症监护；以及开始免疫治疗后出现延迟但通常是逐渐的恢复。²

研究背景

本研究前的证据

我们在PubMed数据库中搜索了从建库至今截至2025年7月31日发表的英文文章，使用关键词“anti-NMDA receptor encephalitis AND refractory”或“anti-NMDA receptor encephalitis AND treatment-resistant”，共找到50篇论文（涉及97名患者），这些论文主要为个案报告或小病例系列。关于治疗难治性的定义和时间线差异很大，从开始免疫治疗到确定无效的时间间隔从2周到39个月不等。报告的植物状态或微意识状态持续时间从0到39个月不等；在94名有可评估数据的患者中，只有15名（16%）持续处于这种状态9个月或更长时间。在这15名患者中，5名（33%）最终有所改善，其余10名（67%）出现了持续的神经功能缺陷。这种异质性使得难以判断患者是未能对治疗产生反应还是恢复延迟。据我们所知，此前没有研究专门探讨过NMDAR脑炎患者长期意识障碍的恢复潜力。

本研究的价值

这项回顾性纵向研究针对45名NMDAR脑炎患者进行了分析，这些患者的植物状态（无反应性清醒）持续9个月或更长时间。尽管经历了长时间的重症监护、机械通气和严重的并发症，仍有近三分之二的患者得到了改善，其中三分之一实现了完全恢复。在未改善的患者中，大约三分之二有中度至重度的残疾，三分之一死亡。卵巢畸胎瘤与较低的恢复概率相关，而年龄较大（每年增加1.10倍 [1.04–1.23]，p=0.0052）和较高的NMDAR脑炎1年功能状态（NEOS）2评分（1.51 [1.12–2.04]，p=0.0072）与较高的死亡率相关。

所有现有证据的启示

在NMDAR脑炎患者中，长期意识障碍（如植物状态和微意识状态）并不一定意味着不可逆的脑损伤。评估治疗效果和难治性时可能会忽略延迟的反应、长期的治疗需求或自发恢复的情况。因此，关于是否终止治疗的决定应基于多学科意见和长期随访结果。

资助

卡洛斯三世健康研究所（Instituto de Salud Carlos III）和La Caixa基金会（Fundació La Caixa）

介绍

抗NMDA受体（NMDAR）脑炎是一种自身免疫性脑部疾病，其特征是脑脊液中存在针对NMDAR GluN1亚单位的IgG抗体。¹其三个主要临床特征包括：迅速出现显著的精神病症状或行为改变，这些症状通常先于或伴随神经症状；病情严重时需要重症监护；以及开始免疫治疗后出现延迟但通常是逐渐的恢复。²

研究背景

本研究前的证据

我们在PubMed数据库中搜索了从建库至今截至2025年7月31日发表的英文文章，使用关键词“anti-NMDA receptor encephalitis AND refractory”或“anti-NMDA receptor encephalitis AND treatment-resistant”，共找到50篇论文（涉及97名患者），这些论文主要为个案报告或小病例系列。治疗难治性的定义和时间线差异很大，从开始免疫治疗到确定无效的时间间隔从2周到39个月不等。报告的植物状态或微意识状态持续时间从0到39个月不等；在94名有可评估数据的患者中，只有15名（16%）持续处于这种状态9个月或更长时间。在这15名患者中，5名（33%）最终有所改善，其余10名（67%）出现了持续的神经功能缺陷。这种异质性使得难以判断患者是未能对治疗产生反应还是恢复延迟，从而影响了治疗疗效和恢复潜力的评估。据我们所知，此前没有研究专门探讨过NMDAR脑炎患者长期意识障碍的恢复潜力。

本研究的价值

这项回顾性纵向研究分析了45名NMDAR脑炎患者的独特队列，这些患者的植物状态（无反应性清醒）持续9个月或更长时间。尽管经历了长时间的重症监护、机械通气和严重的并发症，仍有近三分之二的患者得到了改善，其中三分之一实现了完全恢复。在未改善的患者中，大约三分之二有中度至重度的残疾，三分之一死亡。卵巢畸胎瘤与较低的恢复概率相关，而年龄较大和较高的NMDAR脑炎1年功能状态（NEOS）2评分与较高的死亡率相关。

所有现有证据的启示

在NMDAR脑炎中，长期意识障碍（如植物状态和微意识状态）并不一定意味着不可逆的脑损伤。评估治疗效果和难治性时可能会忽略延迟的反应、长期的治疗需求或自发恢复的情况。在评估新型或辅助疗法时，应考虑这些因素。针对三线或实验性治疗的试验应考虑到测量NMDAR脑炎患者意识状态和治疗反应的复杂性。宣布治疗无效的时间点尚未明确，不应基于其他疾病或慢性非创伤性意识障碍的数据，因为许多NMDAR脑炎患者最终会恢复。关于是否继续治疗和提供生命支持的决策应基于多学科团队的意见、患者家属的意见以及伦理指导。

自2007年首次报道以来，³人们对这种疾病的认识取得了显著进展，包括其在儿童和年轻人中的高发率⁴；发现了与年龄相关的症状序列（例如，儿童最初常表现为失眠、癫痫发作或异常运动，而青少年和成人则更常见失眠和精神病症状²；以及识别出卵巢畸胎瘤或单纯疱疹病毒性脑炎等诱因^{3, 5}。目前的治疗方法包括逐步升级免疫治疗和支持性护理⁶。已知抗体具有致病性⁷，临床恢复取决于抗体的清除、产生抗体的细胞的消除以及肿瘤的切除（如果存在的话²。目前的治疗方法可使约80%的患者恢复或显著改善。然而，死亡率仍为5–8%，未恢复的患者在症状稳定后仍会有持续的残疾²。然而，有一小部分患者即使接受了治疗，也会持续处于植物状态或微意识状态^{8, 9}，这通常与异常运动、自主神经不稳定或癫痫发作有关^{8, 9}。由于大多数NMDAR脑炎患者的意识受损且治疗反应通常延迟且缓慢，因此在长期无意识状态下评估治疗难治性特别具有挑战性，这引发了复杂的临床和伦理问题。

在这种情况下，关键的临床问题包括院内并发症的发生、免疫治疗的选择和持续时间、长期预后，以及何时可以认为缺陷是不可逆的、进一步治疗无效的。我们针对在植物状态或无反应性清醒状态下持续9个月或更长时间的NMDAR脑炎患者进行了这项回顾性研究，同时也评估了预后的临床预测因素。

研究设计和参与者

我们进行了一项国际性的回顾性队列研究，研究对象为2007年1月1日至2024年9月30日期间因急性期入院、患有特发性或肿瘤相关NMDAR脑炎且存在长期意识障碍的患者，这些患者来自奥地利、巴西、智利、中国、德国、香港、日本、荷兰、西班牙、瑞士和美国的21家医院。纳入标准为任何年龄的患者，其植物状态持续9个月或更长时间

结果

我们确定了47名符合纳入标准的NMDAR脑炎患者；其中2名因信息不足被排除。另有9名患者之前已有报道⁷，但随访时间较短，或者研究重点在于临床-放射学特征而非治疗难治性或植物状态^{（附录p 3}。在45名患者中的28名（62%）中，诊断和临床过程是在患者处于植物状态期间记录的

讨论

本研究显示，NMDAR脑炎可导致异常长期的意识障碍，类似于植物状态，但仍有可能实现有意义的延迟恢复。在至少9个月的植物状态后，经过近5年的中位随访（IQR 3–7年），62%的患者mRS评分改善至2分或更低，其中三分之一实现了完全恢复。在剩余的38%患者中，大约三分之二有中度至重度的残疾

利益声明

JD持有授权给Euroimmun的专利，并因使用NMDA、GABAB受体、GABAA受体、DPPX和IgLON5作为自身抗体检测方法而获得专利使用费。FG持有授权给Euroimmun的IgLON5自身抗体检测方法专利使用费。JB和MJT代表Erasmus MC持有PROSE患者报告结果测量的版权

致谢

我们感谢参与研究的患者和家属。感谢Myrna R Rosenfeld对手稿的严格审阅。本研究部分得到了La Caixa基金会（CaixaResearch Health HR22–00221，JD和TA）、卡洛斯三世健康研究所（Instituto de Salud Carlos III - Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación Sanitaria）的支持，并得到了欧盟、FIS（PI24/00899，MG；PI23/00858，JD；PI24/01679，TA）和Juan Rodés基金（JR23/00030，MG）的联合资助