综述：cGAS–STING通路在肺癌中的作用及新兴治疗策略

肺癌中cGAS–STING信号通路的衰减及其治疗策略分析，探讨不同亚型对通路的调控机制，提出STING激动剂、表观遗传调控、代谢酶靶向及联合免疫治疗等方法，为克服肿瘤免疫逃逸提供新思路。

阿努瓦·乔希（Anuva Joshi）|恩维尔·卡格里·伊兹古（Enver Cagri Izgu）

罗格斯大学化学与化学生物学系，新不伦瑞克，新泽西州 08854，美国

摘要

肺癌是一种侵袭性恶性肿瘤，在所有癌症中死亡率最高。环GMP-AMP合成酶（cGAS）–干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是免疫反应的核心介质，但在肺癌中经常因多种机制而受到抑制。这种抑制不仅促进了肿瘤的免疫逃逸，也为治疗带来了重大挑战和机遇。本文分析了肺癌亚型如何破坏cGAS–STING通路，并评估了新兴的治疗策略，包括STING激动剂、表观遗传重激活、代谢和酶靶向治疗，以及与免疫疗法和放疗的联合治疗。精确调节cGAS–STING活性为重塑肿瘤微环境并抑制肺癌进展提供了有希望的途径。

引言

呼吸道的上皮表面不仅作为物理屏障，还积极参与免疫监视和反应。环GMP-AMP合成酶（cGAS）–干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是免疫反应的关键介质，在肺病理生理学中起着重要作用。这一点在肺癌中尤为突出——肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因¹，主要由上皮细胞及其相关肺细胞引起。尽管局部治疗方式（如手术和放疗）有所进步，靶向疗法的出现以及吸烟率的下降，肺癌在男性中的发病率和死亡率仍然最高¹。值得注意的是，在肺癌中，cGAS–STING通路通常失调或沉默，这导致了免疫逃逸和肿瘤进展。², ³

肺癌可能由多种因素引起，包括潜在的基因突变、慢性肺疾病、感染和接触致癌物。不同亚型的肺癌在基因组特征、肿瘤微环境（TME）、细胞形态和进展机制上存在显著异质性⁴, ⁵。即使存在宿主免疫监视，肺癌仍可能发生转移⁶，这凸显了恶性细胞逃避先天性和适应性免疫的能力。肺癌的侵袭性往往由基因改变驱动，其程度因亚型而异⁷, ⁸。全面理解这些复杂机制对于开发有效的肺癌治疗策略至关重要，因为肺癌是一种由多种病理过程驱动的高度异质性恶性肿瘤。

cGAS–STING通路能增强先天免疫效应细胞的招募，有效抑制包括黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、胃癌和肝细胞癌在内的多种癌症的生长¹⁰。短暂激活该通路可将免疫上“冷”的TME（通常与有限的或无效的抗肿瘤免疫活性相关）转化为“热”的TME，其特征是免疫细胞浸润和炎症信号增强¹¹。然而，持续激活的cGAS–STING通路（由持续的基因组不稳定性驱动）会促进促肿瘤炎症，产生免疫抑制因子（如程序性死亡配体1（PD-L1）），并促进调节性免疫细胞的招募，从而促进乳腺癌等实体瘤的免疫逃逸和肿瘤进展¹¹

在这篇综述中，我们探讨了cGAS–STING通路在肺癌发病机制中的作用，特别关注由通路抑制引起的免疫逃逸。我们整合了调节cGAS–STING信号的肿瘤内在基因组和表观遗传机制，区分了非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），并将通路抑制与治疗反应性联系起来，旨在为理解STING靶向策略的治疗原理和当前局限性提供一个特定于疾病的框架。

章节摘录

cGAS–STING通路的机制、调控及依赖性

在真核生物中，DNA主要存在于细胞核和线粒体中。但如果由于损伤（如双链断裂DSBs）或膜通透性增加导致DNA泄漏，或者DNA来自病原体（DNA病毒、逆转录病毒、细菌或寄生虫）或死亡细胞，DNA也可能出现在细胞质中。此外，细胞质中的染色质片段和微核（染色体残余物）也可能导致DNA积累。

肺癌及其主要亚型

根据组织病理学特征，肺癌大致分为NSCLC和SCLC。

NSCLC占肺癌病例的多数，主要包括三种主要组织学亚型：肺腺癌（LUAD）、肺鳞状细胞癌（LUSC）和大细胞癌（LCC）⁶。LUAD是最常见的NSCLC亚型，通常起源于远端气道或肺泡II型上皮细胞，多位于肺外围²⁹。

肺癌亚型的关键特征和差异

NSCLC和SCLC的肿瘤微环境（TME）存在差异。虽然NSCLC的免疫活性具有异质性，但大多数病例表现为“热”TME³¹，而SCLC则通常表现为“冷”TME³²

NSCLC和SCLC的遗传驱动因素也不同；这些驱动因素对cGAS–STING通路的影响在表1中进行了总结。NSCLC，尤其是LUAD，常携带致癌驱动基因的突变。患者常伴有受体酪氨酸激酶基因（如EGFR）或涉及ALK的激酶融合突变

NSCLC和SCLC通过cGAS–STING通路抑制实现免疫逃逸

肿瘤细胞可通过抑制cGAS–STING通路来逃避免疫监视（图2）。通过干扰STING信号，这些策略阻止了I型干扰素（type I IFNs）和促炎信号的生成，而这些信号本应向免疫系统发出肿瘤存在的信息。

NSCLC中STING的沉默

NSCLC中肿瘤细胞cGAS–STING信号的部分抑制归因于细胞质DNA不足²³, ²⁴、表观遗传沉默³、致癌信号⁴⁵以及细胞质DNA感应的调节

治疗策略

调节cGAS–STING通路是一种多方面的策略，用于克服肿瘤介导的免疫逃逸。在肺癌中，该通路常常受到抑制或损伤，目前的治疗方法主要集中在其（重新）激活上。重要的是，STING激动剂旨在主要在免疫细胞中激活该通路，因为免疫细胞通常保持完整的STING表达，而肿瘤细胞的信号通常减弱或被抑制。与STING激动剂并行的是，针对DNA的靶向治疗

直接的STING激活剂

环二核苷酸激动剂

cGAMP（表2，条目1）是哺乳动物系统中STING的主要激活剂。它在细胞质中稳定，但会被位于质膜、内质网腔和血清中的ENPP1水解²⁵。肿瘤可以通过将ENPP1释放到细胞外空间来抑制旁分泌cGAMP信号，从而在cGAMP激活邻近免疫细胞之前将其降解²⁵, ⁵⁸

间接的STING激活剂

除了直接激活STING外，还探索了利用基因组不稳定性和细胞应激途径来诱导内源性cGAS–STING激活并激发抗肿瘤免疫的策略。

端粒酶在SCLC和许多其他端粒酶阳性癌症中异常活跃⁶⁶。6-硫代-2’-脱氧鸟苷（6TdG）（表2，条目7）被端粒酶掺入端粒，导致端粒功能障碍，从而触发DNA损伤反应（DDR）

免疫疗法

cGAS–STING通路对免疫疗法的有效性至关重要，因为有效的免疫检查点抑制需要通过该通路进行先天免疫感知。然而，基本因素限制了免疫疗法在肺癌中的效果，例如T细胞浸润减少和STING信号抑制。cGAS或STING的缺陷会降低I型干扰素的产生，削弱抗肿瘤T细胞的激活，这会影响对PD-1/PD-L1阻断的反应⁷¹

尽管许多NSCLC

靶向治疗

正在开发靶向疗法，通过调节cGAS–STING通路的上游调节因子来恢复抗肿瘤免疫信号。EGFR驱动的致癌信号是NSCLC的主要治疗靶点，EGFR过表达或异常受体激活会通过促进细胞周期进展、增殖、转移和抑制先天免疫感知来促进癌症发生⁷⁸。在EGFR中发现激活突变彻底改变了NSCLC的治疗方式

放疗

临床相关的电离辐射剂量会增加细胞内活性氧和氮物种（RONS）的浓度，并引发DNA链断裂和微核形成⁹¹。这些因素导致细胞质DNA积累和cGAS–STING通路激活。然而，肺癌肿瘤常常上调抗氧化防御机制（如NRF2信号通路）以维持氧化还原平衡，限制氧化还原诱导的DNA损伤，从而产生放疗抵抗性

针对肺癌的cGAS–STING的替代靶向方法

已开发出一种基于cGAMP诱导的STING寡聚化的治疗方法，其中STING寡聚体模拟物的mRNA（称为uniSTING）通过脂质纳米颗粒（LNPs）输送到肿瘤微环境（TME）⁹⁶。在同基因 LLC异种移植中，LNP–uniSTING mRNA比cGAMP和ADU-S100表现出更强的抗肿瘤活性。即使在肿瘤细胞缺乏STING的情况下，这种效应也是通过STING活性免疫细胞介导的。此外，uniSTING还能诱导外泌体释放miRNAs，下调Wnt2b（一种免疫抑制因子）

结论与展望

肺癌亚型受多种遗传驱动因素、TME和不同程度的cGAS–STING通路抑制的影响。肺癌的免疫抑制机制包括细胞质DNA不足、cGAS功能减弱或STING转运受阻；致癌活性；STING启动子区域的过度甲基化或染色质重塑；以及组蛋白修饰。

面临的挑战

尽管早期临床研究显示了希望，但STING激动剂作为治疗方法仍面临重大障碍

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本稿时，作者使用了基于大型语言模型的工具（如ChatGPT和Gemini）来辅助语法检查和引用验证。对于这些工具的每次使用，作者都进行了必要的审查和编辑，并对出版物的内容负全责。

数据可用性

手稿中包含了先前发表的文献数据。未生成新的数据。

CRediT作者贡献声明

阿努瓦·乔希（Anuva Joshi）：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、方法学、研究。恩维尔·卡格里·伊兹古（Enver Cagri Izgu）：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、监督、资源管理、项目协调、方法学、研究、资金获取、概念构思。

致谢

我们感谢Serena Yee和Bridget Broncales在早期文献搜索中的帮助。同时感谢Jian Cao博士和Yesim Oztas博士的有益讨论。本研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、国家普通医学科学研究所（R35GM155002）、美国癌症协会机构研究基金早期研究员奖（Early Investigator Award）以及罗格斯大学癌症研究所和NCI癌症中心支持基金（P30CA072720）（授予E.C.I.）的支持；还有罗格斯大学女性项目的支持

阿努瓦·乔希（Anuva Joshi）是罗格斯大学环境与生物科学学院的学生，主修生物技术，辅修生物化学。她计划继续攻读分子生物学和免疫学研究生学位，专注于转化研究和治疗开发。