五加科植物五味子(Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.)叶片中的三萜类化合物通过激活MCL-1诱导线粒体自噬(mitophagy)的过程

时间:2026年3月20日
来源:Food Bioscience

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五味子叶三萜类化合物通过激活PINK1/Parkin依赖的线粒体自噬及SIRT3/FOXO3a与STAT3/TRPML1信号通路抑制MCL-1表达,改善AD模型小鼠认知功能并减轻病理改变,为AD治疗提供新思路。

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徐世琪|孟欣|杨旭|布刚涛|王思义|李梦梦|张一强|郝志超|关伟|陈奇山|张丽丽|吴瑞燕|奚鹏洲|严九江|匡海学|周圆圆|刘艳
教育部北药基础与应用研究重点实验室(黑龙江中医药大学)+ 中医生物遗传学(黑龙江省双一流建设交叉学科),中国哈尔滨市,150040

摘要

五味子(Schisandra chinensis(Turcz.)Baill. 属五味子科,其药用和食用价值已得到科学验证,其叶子具有可食用性。此外,五味子叶子富含三萜类化合物,这些化合物具有神经保护作用,可能对阿尔茨海默病(AD)具有潜在的治疗价值。采用HPLC结合UPLC-Q-TOF-MS技术对95%乙醇洗脱的成分进行了分析,共鉴定出28种三萜类化合物。然而,五味子在治疗AD中的具体作用机制尚未完全明了。为此,使用3×Tg-AD小鼠建立了AD模型,并通过Morris水迷宫测试、尼氏染色、免疫组织化学、透射电子显微镜和Western blotting等技术评估了五味子的保护作用。随后,在经CCCP处理的SH-SY5Y细胞中,通过JC-1染色和WB分析进一步验证了五味子的保护作用。五味子诱导的PINK1/Parkin依赖性线粒体自噬通过SIRT3/FOXO3a和STAT3/TRPML1信号通路以及MCL-1的激活来实现。这种增强作用改善了认知功能障碍,并同时缓解了与AD相关的病理变化。此外,五味子还减少了CCCP诱导的SH-SY5Y细胞死亡并增加了与线粒体自噬相关的因子。这些结果表明,五味子通过促进线粒体自噬具有作为AD治疗剂的巨大潜力。

引言

阿尔茨海默病(AD)是一种常见的中枢神经系统神经退行性疾病,其主要表现为认知和行为能力的进行性下降,包括记忆丧失、学习能力受损和功能衰退。在中国,AD及相关痴呆症患者人数已达1699万,占全球总数的29.8%。近几十年来,AD的发病率、患病率和死亡率持续上升。(Zhi等人,2025年)。目前尚无药物干预措施能够阻止或逆转AD的进展,因此迫切需要有效的治疗方法。AD的病理特征包括脑内Aβ沉积和神经纤维缠结的形成。解释这些变化的主要假说包括Aβ级联反应、tau蛋白理论和神经血管假说(Zhang等人,2024年)。最新研究表明,线粒体动态和线粒体自噬在AD发病机制中起着关键作用。线粒体功能障碍会扰乱神经元内的线粒体运输和动态,从而加重病理变化。促进线粒体自噬可以抑制Aβ1-42寡聚体和过度磷酸化的tau蛋白聚集,同时改善AD模型中的认知缺陷(Xie等人,2022年)。
线粒体自噬是一种选择性的自噬形式,通过清除功能失调的线粒体来维持细胞代谢平衡。线粒体自噬功能障碍被认为是AD中记忆缺陷的关键机制。一项研究显示,AD患者大脑中的基础线粒体自噬水平显著低于健康对照组。值得注意的是,应用线粒体自噬诱导剂可以改善AD的病理特征(Zhao等人,2025年)。当前的研究表明,线粒体自噬通路可分为两类:一类由PINK1/Parkin信号通路介导,另一类由线粒体自噬受体介导的泛素非依赖性通路(Zhou等人,2023年)。针对PINK1/Parkin信号通路的药理学干预为AD治疗提供了新的策略。激活PINK1/Parkin介导的线粒体自噬可能成为预防AD发作的有效方法(Zhou等人,2019年)。
五味子(Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.)是一种原产于中国北方和东北地区的木质藤本植物,具有膜状叶子、粉白色的花朵和独特的红色球形果实。作为传统的药用材料,其果实因其饱满、多肉和湿润的特性而备受推崇。中医文献(如《神农本草经》)记载了其收敛、补气、促进津液生成、补肾和安神的功效(Meng等人,2025年)。研究表明,五味子具有神经保护作用,对AD具有显著的治疗潜力。五味子是一种功能性食品,对大脑具有保护作用(Wu等人,2020年)。其同属植物五味子的叶子在成分上与五味子高度相似,尤其是富含具有神经保护活性的三萜类化合物(Zhang等人,2022年,2023年)。
五味子的叶子占植物年生物量的比例(21.7%)远高于果实(10.9%)(Xu等人,2013年)。当前的栽培方法主要旨在提高果实产量,导致每年约有2万吨叶子被浪费(Zhang,2019年),这造成了大量药用资源的损失。虽然叶子和果实都含有丰富的木脂素和三萜类化合物,但叶子的化学成分有所不同:叶子的木脂素含量较低,而三萜类化合物浓度是果实的1.75倍。Preschisanartanin A和Preschisanartanin T具有促进神经生长和神经保护作用(Hu等人,2019年),而Schinensilactone D对LPS诱导的BV2细胞中的NO生成具有显著抑制作用(Zhang、Li等人,2025年)。先前的研究已经证明线粒体自噬在AD中的重要作用,且中药中的活性成分能够调节线粒体自噬。因此,为了研究五味子是否能够调节AD中的线粒体自噬,我们通过体内和体外方法评估了其治疗效果,以阐明涉及的信号通路和靶点。

材料

2020年9月,从黑龙江省哈尔滨市青河县的林业局采集了五味子叶子,并在阴凉处风干。这些叶子由黑龙江中医药大学药学院药用植物系的范瑞峰教授鉴定为五味子。相关凭证标本(编号20200926)已存放在该校的教学与研究部门。

采用UPLC-Q-TOF-MS分析确定五味子的化学成分

对95%乙醇富集部分进行HPLC分析后,在紫外光谱中观察到末端吸收峰,确认这些成分为三萜类化合物(图S1)。进一步的负离子模式UPLC-Q-TOF-MS分析鉴定出28种三萜类化合物(图1A、表1、图S2)。这些三萜类化合物主要分为三类结构类型:Schisanartane(1358910121314192528)、18-Norschiartane(67151722232627)和Preschisanartane(241116182021

讨论

AD以其复杂的发病机制和全球发病率的上升成为生物医学研究的重点(Yan等人,2025年)。面对这些挑战,中医因其复杂的化学成分及其通过不同靶点治疗阿尔茨海默病等疾病的潜力而受到越来越多的关注(Hassan等人,2023年;Hu等人,2023年;Su等人,2023年;Zhang、Wang等人,2024年;Zhao等人,2025年)。五味子含有复杂的环状结构

结论

本研究探讨了五味子叶子中的三萜类化合物通过MCL-1以及SIRT3/FOXO3a和STAT3/TRPML1信号通路对AD的治疗效果。研究揭示了三萜类化合物在五味子叶子中促进线粒体自噬的作用,为AD研究提供了新的视角。现代药理学研究证实了五味子作为功能性食品的潜力,为AD的治疗带来了创新思路。

作者贡献声明

徐世琪:撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、数据可视化、方法学设计。孟欣:撰写 – 审稿与编辑、数据可视化、实验设计。杨旭:数据验证、软件应用、实验实施。布刚涛:软件应用、实验实施。王思义:实验指导、软件应用。李梦梦:实验设计。张一强:实验实施。郝志超:资源获取。关伟:资源获取。陈奇山:实验指导。张丽丽:资源获取。吴瑞燕:实验指导、资源获取。

资助

本研究得到了国家自然科学基金项目(编号82374007、82474052)、黑龙江省春燕创新团队计划(编号CYQN24014)以及黑龙江省“双一流”学科协同创新成就建设项目(编号LJGXCG2025-P44)的资助。
我们衷心感谢Anam Naseem博士对本文语法的细致校对,她的努力提升了本文的专业性和流畅性。

利益冲突声明

  • 作者声明没有利益冲突。

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