糖尿病肾病（DKD）是全球慢性肾病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的主要原因[1]。DKD的发病机制是多因素的，其中线粒体动态失调，特别是过度分裂，是其病理进展的关键因素[2]，[3]。线粒体相关内质网膜（MAM）由外线粒体膜（OMM）和内质网（ER）之间的接触点组成，已成为调节线粒体动态的关键因素[4]。尽管一些研究表明MAM功能障碍与DKD中的足细胞损伤有关[5]，[6]，[7]，[8]，但MAM在足细胞中的病理意义和调节机制仍不明确。
最近在脂质代谢研究中的进展表明，环化酶相关蛋白1（CAP1）是前蛋白转化酶subtilisin/kexin类型-9（PCSK9）的新结合伴侣，后者可诱导低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，因此成为脂质代谢的一个有前景的药物靶点[9]。CAP1这一名称最初是基于其与腺苷酰环化酶的相互作用而命名的[10]。然而，在随后的几十年里，研究主要集中在其作为肌动蛋白结合蛋白（ABP）的功能上[10]，包括其在神经系统发育以及多种肿瘤细胞的迁移和侵袭中的作用[11]，[12]。有趣的是，CAP1还通过与抵抗素或PCSK9的相互作用介导炎症途径[9]，[13]，突显了CAP1在分子和细胞水平上的功能多样性。然而，其在肾脏病理学中的证据仍然很少。刘等人证明，镉通过诱导肾小球系膜细胞中的CAP1二聚化来破坏肌动蛋白骨架[14]。值得注意的是，我们团队最近发现CAP1–PCSK9相互作用会加剧顺铂诱导的肾小管损伤[15]。这些发现促使我们进一步研究CAP1在肾脏疾病中的潜在作用。
尽管CAP1具有多种功能，但对其在线粒体动态中的作用了解仍然有限。有趣的是，越来越多的证据表明肌动蛋白与线粒体分裂之间存在关联[16]。肌动蛋白骨架在调节ER–线粒体接触形成中起着关键的结构和功能作用[17]，[18]。在线粒体早期分裂过程中，ER管状结构标记出线粒体收缩位点，肌动蛋白丝在此处积累并诱导线粒体预收缩[17]，[18]。多种ABP参与了这些过程[19]，[20]，[21]。此外，肌动蛋白丝直接与动力蛋白相关蛋白1（DRP1）相互作用，并将DRP1的寡聚体成熟靶向线粒体分裂位点[22]，[23]。值得注意的是，足细胞是高度分化的细胞，它们维持着肾小球滤过屏障，依赖于肌动蛋白骨架和线粒体稳态来保持足突的复杂结构[24]。CAP1通过其调节肌动蛋白的作用参与酵母和骨骼肌细胞的线粒体动态，并与抵抗素相关的MAM形成有关[25]，[26]。然而，CAP1在DKD足细胞中的线粒体分裂中的作用及其潜在机制仍不清楚。
在这项研究中，通过生成特异性敲低足细胞中的CAP1的小鼠，我们发现CAP1缺乏可减轻糖尿病小鼠的足细胞损伤和蛋白尿，同时减少MAM形成和线粒体分裂。体外实验进一步证实，高葡萄糖（HG）促进了CAP1诱导的肌动蛋白解聚，这有助于在MAM界面形成促进分裂的复合体，从而加剧线粒体碎片化。据我们所知，这是首次提出CAP1在DKD中的病理作用的证据，将肌动蛋白重塑与足细胞中异常的MAM形成和线粒体分裂联系起来。
