抗逆转录病毒疗法(ART)已极大改善了HIV感染者的预后，使其成为一种可控的慢性疾病。然而，即使在有效抑制病毒复制的情况下，持续的免疫激活和炎症依然存在，导致生物学衰老加速，并显著增加非艾滋病相关并发症的风险，如心血管疾病(CVD)、衰弱、癌症和脑健康障碍。巨细胞病毒(CMV)，一种普遍存在的β疱疹病毒，几乎在所有HIV感染者中呈血清阳性，正是这种慢性炎症状态的主要驱动因素。
CMV与HIV：协同负担
在ART时代之前，CMV是艾滋病相关疾病（如视网膜炎、脑炎、结肠炎）的主要原因。虽然如今这些严重的终末器官并发症已很少见，但即便无症状的CMV感染也能放大HIV感染者的免疫功能障碍。HIV相关的免疫失调促进CMV再激活，而CMV驱动的免疫激活又可能助长HIV病毒的持续存在。这两种病毒都建立潜伏感染，间歇性再激活，并利用肠道、生殖道和中枢神经系统等重叠的病毒库。局部CMV再激活会破坏上皮屏障，促进微生物易位，加剧免疫激活。重要的是，即使没有检测到病毒血症的无症状CMV脱落，也与T细胞活化和增殖增强有关。这种环境可能促进感染HIV的CD4+T细胞克隆扩增，从而巩固了长期存在的HIV病毒库。因此，CMV和HIV可能像“持续存在的伙伴”，通过慢性或复发性抗原刺激相互稳定彼此。CMV驱动的免疫激活可通过促进潜伏感染的CD4+T细胞克隆增殖、重塑细胞迁移/组织归巢、调节抗病毒免疫（如炎症细胞因子环境、T细胞耗竭）以及直接增加HIV转录等多种机制，帮助维持HIV病毒库。
CMV对免疫系统的影响：敌友难辨？
CMV的一个标志是效应记忆T细胞的扩增，这消耗了初始和中央记忆T细胞池。在某些个体中，高达30%的循环CD8+和CD4+T细胞可识别CMV抗原。这些扩增的克隆通常表达CD57并缺乏CD28，这是终末分化和增殖能力降低的标志。在功能上，这些高度分化的T细胞产生促炎细胞因子并具有细胞毒性潜能，但对新抗原的反应能力较弱。在HIV感染者中，这种倾斜的T细胞库加剧了HIV驱动的免疫功能障碍。扩增的CMV特异性T细胞通常表达血管归巢趋化因子受体CX3CR1和粘附受体GPR56，两者都促进血管归巢。这些‘CGC’(CX3CR1+, GPR56+, CD57+)细胞已在动脉粥样硬化斑块和脂肪组织中发现，将CMV驱动的免疫与心脏代谢并发症联系起来。重要的是，具有细胞毒特征的CMV特异性CD4+T细胞也可能携带潜伏的HIV，直接将CMV与病毒库的持续存在联系起来。
CMV还塑造非经典淋巴细胞群。慢性感染驱动Vδ1 γδ T细胞的克隆扩增，这些细胞获得适应性样、效应记忆表型，且受体库受限。在HIV感染者中，γδ T细胞的扩增与细胞相关HIV RNA水平的改变有关，表明其作用复杂，可能包括抗病毒防御和免疫重塑。
CMV也重塑先天免疫。它改变自然杀伤(NK)细胞的生物学特性，促进具有强细胞毒性和类记忆持久性的“适应性”NK细胞(CD16-, NKG2C+)的扩增。虽然对CMV有效，但其狭窄的受体库降低了对其他病原体的反应灵活性，这种权衡可能损害HIV感染者的整体免疫弹性。潜伏感染的髓系祖细胞和单核细胞下调抗原呈递途径（如MHC-II），同时产生高水平的炎性细胞因子（如白介素[IL]-6、肿瘤坏死因子[TNF]、IL-1β、IL-15）。这种促炎级联反应强化了免疫衰老，并促进了伴随HIV衰老的特征性慢性炎症环境。
CMV的持续存在依赖于复杂的免疫逃避策略。该病毒编码一种人类IL-10的同源物(cmvIL-10)，可模拟宿主IL-10，抑制树突状细胞和巨噬细胞的活化及抗原呈递，同时诱导更多的宿主IL-10产生，形成免疫抑制的正反馈循环。同时，慢性CMV刺激上调检查点受体如PD-1、CTLA-4、LAG-3和KLRG1，促进功能耗竭。CMV还编码一套病毒microRNA，可微调宿主抗病毒反应，包括调节STAT和IRF信号通路，进一步促进免疫逃避。这些通路与HIV驱动的免疫功能障碍相似，共同对过早的免疫衰老产生协同压力。
并非所有CMV驱动的免疫改变都是有害的。在动物模型中，特别是在年轻或健康的宿主体内，CMV诱导的免疫激活已被证明可增强细菌感染的清除，并可作为疫苗反应的佐剂。高度分化的CMV特异性T细胞可对再激活做出快速反应，预防症状性CMV疾病，交叉反应性可能增强对其他病原体的防御。然而，在HIV感染和衰老的背景下，这些相同的过程变得适应不良，加剧慢性炎症，降低免疫多样性，并加速合并症的发展。
细胞代谢与表观遗传学
CMV对宿主细胞施加持续的新陈代谢、转录和表观遗传压力，这些影响在初次感染后长期存在，并塑造衰老的免疫和炎症格局。
在裂解性感染期间，CMV劫持宿主新陈代谢以满足病毒复制的高生物合成需求，增加葡萄糖摄取和糖酵解、脂肪酸合成及氨基酸代谢的通量。即使在潜伏期，受感染的单核细胞和祖细胞也表现出独特的代谢表型，其特征是糖酵解活性升高、线粒体功能障碍和氧化磷酸化改变。这种代谢重编程创造了一个低度促炎环境，并可能使个体易患全身性代谢紊乱，特别是在已经面临ART相关血脂异常、胰岛素抵抗和慢性免疫激活的HIV感染者中。
CMV诱导持久的表观遗传重编程，可能使炎症、免疫衰老和细胞可塑性降低长期存在。潜伏的CMV感染与宿主DNA甲基化和组蛋白修饰有关，这些修饰可能使淋巴细胞偏向长期存在的、具有细胞毒性的记忆状态，这些变化可能限制受体库的灵活性。这些细胞表观遗传程序被认为是相对稳定的，可能维持扩增的CMV特异性T细胞和NK细胞池，并促进记忆T细胞扩增，这种反应可能限制再激活，但也加速免疫衰老。相关通路可能影响HIV发病机制，例如，在某些情况下，倾向于使受感染的克隆持续存在，并使病毒整合偏向活跃转录的基因组区域附近。
总之，CMV诱导的新陈代谢和表观遗传改变放大了HIV相关的免疫功能障碍。这两种病毒都汇聚于线粒体损伤和代谢应激的通路：CMV减少线粒体生物合成并促进活性氧的产生，而HIV感染进一步消耗线粒体DNA并破坏氧化磷酸化。这些效应共同加速细胞衰老、端粒侵蚀和代谢耗竭。表观遗传上，CMV驱动的干扰素刺激基因启动子高甲基化，以及抗病毒位点组蛋白甲基化的改变，可抑制先天抗病毒反应，这是另一种有利于HIV持续存在和病毒库稳定的机制。总的来说，CMV重塑细胞新陈代谢并重编程表观基因组，强化了构成HIV相关多病共存基础的炎症和代谢功能障碍。这些持久的分子印记为CMV如何导致HIV感染者中观察到的过早生物学衰老提供了机制性见解。
CMV相关的合并症
CMV驱动的免疫激活、炎症和新陈代谢重塑增加了多种衰老相关疾病的风险。在HIV感染者中，持续的CMV复制和免疫刺激与衰弱、心血管疾病(CVD)、脑部疾病、代谢综合征和某些癌症有关，这些疾病在接受抑制性ART治疗的人群中仍然普遍存在。
CMV增加了动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌梗死和CVD死亡的风险。这种关联在接受ART治疗的HIV感染者和实体器官移植受者等免疫抑制群体中似乎比在一般人群中更强。CMV可能通过以下途径导致CVD：(i) 直接感染血管内皮细胞和平滑肌细胞，病毒DNA在动脉粥样硬化斑块中被检出；(ii) 内皮激活，包括通过细胞外囊泡介导的抗原转移以及上调增加通透性和白细胞募集的细胞因子和粘附分子；(iii) 促血栓形成信号，包括不依赖于细胞的凝血酶生成；(iv) 招募和扩增具有细胞毒性/衰老表型的血管归巢CX3CR1+T细胞和单核细胞，这些细胞产生IL-6和TNF-α，放大斑块炎症和不稳定性。更高的CMV特异性CD8+T细胞频率和CMV特异性IgG水平与接受治疗的HIV感染者的动脉粥样硬化测量指标相关，CMV血清阳性与后续CVD事件风险增加超过两倍有关。
越来越多的证据表明，CMV对大脑结构和心理健康具有持久影响。CMV感染与听力、记忆、语言和整体认知功能缺陷有关，有症状的疾病和更高的抗体水平预示着更严重的损伤。在患有或不患有HIV的老年人中，CMV血清阳性与认知能力加速下降和阿尔茨海默病风险增加有关。即使在未感染HIV的非老年成人中，CMV血清阳性也与较差的认知表现相关，而在HIV感染者中，较高的抗CMV IgG滴度和强烈的CMV特异性CD4+反应与较慢的处理速度、记忆缺陷和更差的认知能力有关。除了认知，CMV还与抑郁症、双相情感障碍、精神分裂症和自杀风险等精神疾病有关。神经影像学研究提供了趋同的证据，将CMV感染与大脑结构变化联系起来。多项研究表明，CMV抗体滴度与淀粉样蛋白沉积、海马和皮层体积减少以及加速的年龄相关萎缩之间存在相关性。从机制上讲，CMV通过慢性免疫激活、寡克隆CD8+扩增、免疫衰老以及破坏血脑屏障的促炎细胞因子的产生，导致这些脑健康障碍，从而导致神经元和突触损伤。在HIV感染者中，CMV可能进一步促进HIV复制和病毒库持续存在，这与更差的认知结果相关。
CMV感染还与功能障碍、身体机能受损和衰弱有关。在HIV感染者中，较高的CMV抗体滴度可预测中老年人的衰弱或身体机能障碍。CMV的免疫效应再次被证明与衰弱有关。在HIV感染者中，CMV特异性T细胞反应的广度和多功能性加速了免疫衰老，并与衰弱风险增加相关。CMV相关的促炎细胞因子如IL-6和TNF-α似乎也导致肌肉萎缩和功能衰退。此外，CMV与氧化应激和线粒体功能障碍有关，这会损害老年人群的肌肉性能。
越来越多的证据支持CMV在新陈代谢失调中的作用，特别是在老年或免疫抑制人群中。CMV血清阳性与更高的糖化血红蛋白、升高的非空腹血糖以及更高的2型糖尿病患病率相关。在HIV感染者中，CMV血清阳性与糖尿病风险增加、胰岛素抵抗和血糖控制较差有关。脂肪组织是CMV驱动的免疫激活的关键部位。在HIV感染者和糖尿病患者中，脂肪组织富含克隆性、细胞毒性和CMV特异性的CD4+T细胞。这些细胞产生促炎细胞因子，可能导致局部和全身炎症、胰岛素抵抗和代谢功能障碍。
流行病学和机制证据也支持CMV在癌症发展中的作用，特别是在免疫抑制的个体中。CMV血清阳性与HIV感染者中非霍奇金淋巴瘤、肺癌和卡波西肉瘤的风险增加有关。在普通人群中，CMV感染与胶质母细胞瘤、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌的风险增加相关。CMV可能通过多种机制促进肿瘤发生，包括病毒致癌基因的直接作用、对肿瘤抑制通路的干扰、通过促炎细胞因子和血管生成因子创造有利的肿瘤微环境，以及削弱对恶性细胞的免疫监视。
新兴的干预和治疗策略
鉴于CMV是HIV感染者中可调节的炎症和免疫衰老驱动因素，针对CMV的干预措施具有改善健康老龄化的潜力。有希望的策略包括靶向抗病毒药物、治疗性和预防性疫苗以及宿主导向疗法。
莱特莫韦(Letermovir)是一种新型的CMV终止酶复合物抑制剂，已被批准用于造血干细胞移植受者的CMV预防。早期干预数据表明，莱特莫韦可以减少HIV感染者的炎症，并改善免疫和衰弱结果。然而，其作为慢性抑制疗法在HIV感染者中的长期疗效、安全性和可行性仍需进一步研究。更昔洛韦(Ganciclovir)和缬更昔洛韦(Valganciclovir)是用于治疗活动性CMV疾病的成熟抗病毒药物。短期使用更昔洛韦进行预防已被证明可以减少心脏移植后的动脉粥样硬化，这表明抗病毒治疗具有心血管保护作用。然而，由于潜在的毒性和耐药性，这些药物不适合长期用于无症状的CMV再激活。
多种CMV候选疫苗正在进行临床评估，包括基于mRNA、病毒载体、蛋白质亚单位和肽的疫苗。这些疫苗旨在引发强大而持久的体液和细胞免疫，以预防原发感染、降低病毒载量或减少再激活。在HIV感染者中，成功的CMV疫苗可能通过减少慢性抗原刺激和免疫激活来降低CMV相关合并症的风险。除了直接的抗病毒方法外，针对宿主对CMV反应的干预措施也很有前景。这包括使用抗炎药物（如秋水仙碱、甲氨蝶呤、JAK抑制剂）来减轻CMV驱动的炎症，使用免疫调节剂（如雷帕霉素[mTOR抑制剂]、二甲双胍）来改善免疫代谢，以及基于细胞的疗法（如过继转移CMV特异性T细胞）来增强免疫控制。
总之，CMV是HIV感染者免疫功能障碍和加速衰老的关键可调节驱动因素。CMV和HIV之间的协同作用通过免疫衰老、慢性炎症、新陈代谢重编程和表观遗传改变推动多病共存的发展。靶向CMV的抗病毒、疫苗和宿主导向策略为减少合并症和促进HIV感染者的健康老龄化，特别是在风险最高的人群中，提供了有希望的新途径。未来的研究需要确定最佳干预策略、时机和目标人群，以将这种科学认识转化为改善临床结果。
