荷兰痛风治疗中“针对靶点的治疗策略”与“基于症状的管理方法”的比较研究（GO TEST Overture）：一项多中心、开放标签、实用性的随机对照试验，旨在评估两种方法的优劣

一项多中心随机对照试验比较了痛风患者治疗目标策略与症状驱动管理的效果，结果显示治疗目标策略在18-24个月随访期中缓解率更高（39.4% vs 24.0%），且不良事件发生率无显著差异（42% vs 53%），支持系统性血清尿酸指导的降尿酸治疗。

阿努莎·摩西（Anusha Moses）| 马尔滕·A·H·奥德·沃萨尔（Martijn A H Oude Voshaar）| 伊娃·H·范·吉尔（Eva H van Geel）| 莉迪亚·希珀（Lydia Schipper）| 艾丽丝·罗斯·皮特斯（Iris Rose Peeters）| 莱因哈德·博斯（Reinhard Bos）| 卡罗琳·范·杜尔梅（Caroline van Durme）| 马特·A·F·J·范·德·拉尔（Mart A F J van de Laar）| 蒂姆·L·詹森（Tim L Jansen）

荷兰恩斯赫德（Enschede）特文特大学（University of Twente）科学技术学院TechMed中心医学细胞生物物理学系

摘要

背景

建议采用“达标治疗”（treat-to-target）方法来管理痛风，该方法通过调整降尿酸治疗剂量，使血清尿酸水平降至0.36 mmol/L以下。然而，比较“达标治疗”策略与“症状驱动”（symptom-driven）策略的实际效果的前瞻性随机对照试验证据较为匮乏。本研究旨在通过对比这两种方法在痛风患者中的效果来填补这一空白。

方法

我们在荷兰的八个二级护理风湿病中心开展了一项多中心、开放标签、实用性的随机对照试验，旨在评估这两种方法的疗效。研究对象为18岁及以上的痛风患者且伴有高尿酸血症（血清尿酸浓度通常定义为>0.36 mmol/L），且未接受降尿酸治疗。参与者被随机分配到两组：一组采用“达标治疗”策略，通过结构化的血清尿酸监测调整口服降尿酸药物剂量（包括一线药物别嘌醇和二线药物非布司他或苯溴马隆），目标是将血清尿酸浓度降至0.36 mmol/L以下；另一组采用“症状驱动”策略，由医生根据患者症状决定是否开始降尿酸治疗，药物种类和剂量由医生自行决定，不设定具体的血清尿酸目标值。由于试验设计较为实用，患者和研究人员均不知道自己属于哪一组。主要评估指标为随访第18至24个月期间的病情缓解情况，具体标准为：无痛风发作、第24个月时无皮下痛风结节、患者自评疼痛评分<2分以及疾病活动评分>8分。数据分析遵循“意向治疗”原则（intention-to-treat），对缺失数据采用多重插补法处理，所有随机分配的参与者均被纳入疗效和安全性分析。痛风患者参与了研究设计及结局指标的确定。该试验已在EudraCT注册（注册号：2020-005721-82），目前不再接受新参与者。

结果

2021年3月4日至2022年11月4日期间，共有308名参与者被随机分配到两组：其中268人为男性（87%），40人为女性（13%），平均年龄为65.93岁（标准差15.29岁）。18至24个月期间，达标治疗组的缓解率显著高于症状驱动组（39.4% [145人中的57人] vs 24.0% [163人中的39人]；绝对差异15.4个百分点 [95%置信区间6.4–24.4]；p=0.024）。达标治疗组有61人（42%）出现不良事件，症状驱动组有86人（53%）；绝对差异为-10.7个百分点 [95%置信区间-21.8至0.4；p=0.060]。两组均未报告严重药物相关不良事件或治疗相关死亡。

解读

与症状驱动的护理方法相比，“达标治疗”策略有助于改善长期疾病控制，且未增加不良事件的发生率。这些发现支持在痛风常规管理中采用系统性的血清尿酸监测指导下的降尿酸治疗。

资助

本研究由ZonMW和Reuma Nederland资助。

引言

痛风是最常见的炎症性关节炎类型，由持续的高尿酸血症引起，会导致单钠尿酸盐晶体在关节和软组织中沉积。¹急性发作通常突然发作、疼痛剧烈且影响日常生活。长期高尿酸血症可发展为皮下痛风结节和关节损伤，并与慢性肾病、心血管风险增加及生活质量下降相关。^{2, 3, 4}降尿酸治疗是疾病修饰治疗的基础，旨在将血清尿酸浓度降至饱和阈值以下，以防止新晶体形成并促进现有晶体的溶解。^{5, 6}

研究背景

本研究前的证据

我们检索了PubMed、ClinicalTrials.gov以及截至2024年12月的主要风湿病学会议文献（欧洲风湿病协会联盟[EULAR]和美国风湿病学会[ACR]），使用关键词“痛风”、“达标治疗”、“随机对照试验”和“策略”进行搜索。大多数先前研究关注的是药物疗效或控制环境下的降尿酸治疗效果。指南推荐意见存在分歧：美国风湿病学会（ACR）支持“达标治疗”策略，目标是将血清尿酸浓度降至0.36 mmol/L以下；而美国医师学会（ACP）则不推荐这种策略，认为缺乏证据表明达标治疗能改善患者预后。目前尚无随机对照试验在真实世界环境中直接比较“达标治疗”策略与“症状驱动”策略的效果。

本研究的价值

GO TEST Overture试验是首个多中心、随机对照的实用性研究，直接比较了痛风患者的“达标治疗”与“症状避免”策略。该试验在荷兰八个临床中心进行，评估了24个月内的治疗效果。“达标治疗”组在血清尿酸控制、无发作状态的发生率、缓解率（不包括血清尿酸控制方面）以及降尿酸治疗的合理使用方面均优于“症状驱动”组，且未增加不良事件。

所有现有证据的启示

在GO TEST Overture试验之前，主要指南在痛风管理建议上存在分歧：EULAR和ACR支持将血清尿酸降至目标值（达标治疗），而ACP则推荐“症状驱动”策略，认为缺乏证据表明达标治疗能改善患者预后。本研究直接验证了这一分歧，表明“达标治疗”策略在控制疾病方面更有效，且不会增加安全风险。这些发现为未来的临床指南和卫生政策提供了参考。

一些国际指南^{7, 8, 9}支持在痛风管理中采用“达标治疗”策略，即通过调整降尿酸治疗剂量将血清尿酸浓度降至0.36 mmol/L以下（对于病情严重的患者可更低）。这一策略得到了痛风病理生理学的支持，观察性和扩展研究也表明较低的血清尿酸浓度与较少的发作和痛风结节相关。^{7, 8, 9}2017年的一份国际共识报告认为“达标治疗”策略在生物学和临床上都是合理的，尽管承认基于试验的证据仍有局限性。¹⁰然而，支持“达标治疗”的证据强度仍存在争议。2020年美国风湿病学会（ACR）指南强烈推荐达标治疗，但也指出缺乏直接证实其临床益处的试验证据。^{8, 9}2012年的ACR指南⁹主要依赖专家共识。相比之下，2016年美国医师学会（ACP）建议采取“症状避免”策略，不建议常规监测血清尿酸浓度或增加降尿酸剂量^{12, 13, 14}，认为这种被动方法未能解决痛风的根本原因，反而可能增加尿酸晶体沉积和相关并发症的风险。¹³一项随机对照试验表明，护士主导的标准化达标治疗方案比常规护理方案能减少发作次数并提高成本效益。¹⁵其他研究指出，血清尿酸监测和剂量调整对于确保长期疾病控制和避免累积治疗成本至关重要。¹³

迄今为止，尚无随机对照试验直接比较“达标治疗”与“症状驱动”策略的效果。ACP明确将此作为研究重点¹²。本研究旨在通过对比这两种方法在痛风患者中的效果，重点关注临床和成本效益方面。

研究设计与参与者

GO TEST Overture是一项多中心、实用性的开放标签随机对照试验，参与者来自荷兰八个中心的二级护理风湿病诊所（详见附录p 7）。荷兰风湿病患者组织（ReumaZorg Nederland）的代表在整个研究过程中提供了宝贵的经验反馈，参与了研究问题的制定、研究设计的审查以及病例报告表的审核。

结果

2021年3月4日至2022年11月4日期间，共有406名参与者接受评估，其中98人（24%）被排除在外。308名参与者被随机分配到达标治疗组（n=145）或症状驱动组（n=163）。尽管分配比例为1:1，但由于各中心招募时间不同，两组人数存在差异，但这符合实用性的试验设计；现场核查确认没有偏离既定分配方案。

讨论

据我们所知，GO TEST Overture是首项直接比较痛风管理中“达标治疗”与“症状驱动”策略的试验。结果一致显示，“达标治疗”组的缓解率显著更高。此外，根据初步和简化后的缓解标准评估，这一结论也得到了进一步验证。

利益声明

我们声明不存在任何利益冲突。

致谢

本研究由ZonMW和ReumaNederland资助。MAFJvdL是一位已退休的风湿病学教授。我们衷心感谢所有参与者的时间和贡献，没有他们的支持，这项研究无法完成。我们特别感谢奈梅亨Sint Maartenskliniek的风湿病专家Marcel Flendrie，他对研究流程提供了宝贵意见，并对论文进行了精心修订。同时，我们也感谢以下人士的协助：