综述：梭菌属在自身免疫性疾病中的积极作用：作为恢复免疫-代谢平衡的关键调节因子

时间：2026年3月25日

来源：Frontiers in Immunology

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本综述聚焦肠道（Clostridium）及其代谢物通过修复屏障、调控（Treg/Th17）平衡及（HDAC）抑制等多途径，在（IBD）、（RA）、（SLE）等自身免疫病中发挥免疫调节作用，为重建免疫-代谢稳态提供新策略，值得相关研究者深入研读。

梭菌属在自身免疫性疾病中的积极作用：作为恢复免疫-代谢平衡的关键调节因子

自身免疫性疾病（ADs）由免疫系统异常攻击自身组织引发，全球患病率达3%–5%且呈上升趋势，临床管理面临异质性发病机制、靶向治疗有限及高耐药性等挑战。近年研究揭示，肠道菌群及其代谢物在宿主健康与疾病中起关键作用，其中梭菌属（Clostridium）作为健康肠道 microbiota 的优势菌群，其有益物种（如丁酸梭菌（CB）、普拉梭菌（FP））的耗竭与多种 ADs 发病密切相关，而恢复其丰度或补充代谢物可缓解疾病进展。本文系统阐述梭菌属及其代谢物通过调节肠道菌群组成、修复肠屏障、纠正免疫细胞分化失衡及平衡促炎/抗炎细胞因子等机制，在 ADs 中重建免疫-代谢平衡的潜力。

1 引言

ADs 涵盖类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、炎症性肠病（IBD）、1型糖尿病（T1D）等多种疾病，核心病理为免疫耐受破坏与炎症失控。肠道作为最大消化器官，其菌群通过代谢产物（如短链脂肪酸（SCFAs））、病原相关分子模式（PAMPs）等激活免疫系统，菌群失调（如有益梭菌减少、致病菌扩增）会破坏肠屏障，触发系统性炎症与免疫紊乱。梭菌属作为厌氧革兰阳性厚壁菌，是健康肠道核心成员，特定有益种（如 CB、FP）通过产生丁酸盐等代谢物维持肠道稳态，成为 ADs 干预的新靶点。

2 益生菌梭菌的分类与来源

肠道益生菌梭菌主要包括 CB、FP、难辨梭菌（Clostridium cocleatum）等，多源于粪便，少数为肠道固有菌（如梭菌XI簇、XlVa簇）。CB 是人体肠道天然定植的典型产丁酸厌氧菌，通过消耗未消化膳食纤维产生乙酸、丙酸、丁酸等 SCFAs，丁酸可促进正常菌群生长、抑制病原体，并为肠上皮细胞供能，增强黏膜完整性；还能产生维生素 B（VitB）、维生素 K（VitK）。FP 为高度氧敏感菌，属厚壁菌门，代谢产生丁酸、甲酸、D-乳酸，占肠道菌群总量 5%以上。其他如梭菌 nexile、糖丁酸梭菌（Clostridium saccharogumia）亦具有益效应，而艰难梭菌（Clostridium difficile）等则可能通过破坏菌群稳态加重 ADs。

3 梭菌在 ADs 中的作用

3.1 梭菌在 IBD 中的作用

IBD（溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD））核心病理为肠屏障功能障碍、菌群失调及免疫反应异常，患者肠黏膜中产丁酸梭菌（如 CB、FP、梭菌 lavalense、梭菌 XlVa 簇）显著减少。梭菌及其代谢物通过多途径干预 IBD：

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修复肠屏障与稳定菌群稳态：临床研究（样本量小）显示，结肠镜后补充 CB 可上调 buk 基因（编码丁酸激酶），增强丁酸生成，加速菌群与结肠黏膜微环境稳态。动物与体外实验证实，丁酸促进肠上皮细胞（IPECs、Caco-2、HT-29）增殖与黏蛋白分泌，上调紧密连接蛋白（ZO-1、Claudin-1、Claudin-2），维持黏膜完整性；梭菌混合物调节菌群（如乳杆菌、颤螺菌属），减轻抗生素诱导的菌群失调，减少病原菌易位，缓解 DSS 诱导的小鼠 UC；CB 细胞外囊泡（EVs）降低肠道大肠杆菌/志贺菌水平，增强屏障功能，缓解 UC 症状；CB 联合阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）协同修复屏障，提升抗 PD-L1 免疫治疗敏感性；FP 调节肠上皮 NLRP6 炎性体活性，促进 β-防御素-2/3 分泌，竞争性抑制白色念珠菌、大肠杆菌定植。
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多信号通路抑制先天免疫过度活化：丁酸作为 I 类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI），在 CD 患者固有层单个核细胞（LPMC）或外周血单个核细胞（PBMC）中，阻断 IL-6/STAT3/IL-17 与 TLR2-MyD88-NF-κB 通路，双向调节细胞因子（上调 IL-4、IL-10，下调 CRP、IL-8、IL-12、TNF-α）；还通过 EGFR-STAT3、Nrf2 通路增强肠上皮细胞抗炎/抗菌能力，上调 Claudin-1、EGFR、IL-10；激活 Nrf2 通路，与 NLRP6 炎性体互补，降低 ROS，抑制异常自噬与炎症因子释放；通过 G 蛋白偶联受体（GPRs）激活，抑制下游 MEK-ERK、NF-κB 通路，广泛阻断先天免疫细胞促炎活化，且 CB 的抗炎效应在高脂饮食（HFD）诱导的 Fischer-344 大鼠中呈性别异质性（雄性恢复粪便丁酸、抑制结肠黏膜 TNF-α；雌性修复紧密连接蛋白、抑制髓过氧化物酶（MPO）活性）。
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调节先天免疫细胞功能：梭菌（FP、CB）及其衍生物（胞外基质（EPM）、EVs）直接调控先天免疫细胞。SCFAs 稳定缺氧诱导因子-1（HIF-1），调节小鼠固有层 IL-22⁺ILC3 细胞比例，通过 PI3K/AKT/mTOR、AMPK/mTOR 通路同步实现肠屏障修复与抗炎；FP 的 EPM 通过 TLR2 依赖通路调节人单核细胞来源树突状细胞（DC）细胞因子平衡（下调 IL-12、上调 IL-10）；FP 还通过 TLR2/6-JNK 通路诱导 DC 表达 IDO-1、PD-L1、CD39、IL-27，抑制 TLR4 介导的促炎因子释放，诱导免疫耐受（非丁酸依赖）；CB 通过 TLR2 激活 ERK-AP-1 通路，诱导小鼠固有层 DC（LPDCs）产生 TGF-β1，促进诱导型 Treg（iTreg）生成；CB-EVs 通过 miR-199a-3p-map3k4 轴抑制 MAPK/NF-κB 通路，诱导巨噬细胞 M2 极化；FP-EVs 促进人 PBMC 来源巨噬细胞 M2b 极化，抑制结肠纤维化。
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调节 Treg/Th17 平衡与重建免疫耐受：Treg/Th17 失衡是 IBD 适应性免疫异常核心。临床研究（样本量小、随访短）显示，含 CB 益生菌通过调节 Treg 功能、稳定菌群降低 UC 复发率（8.7% vs 26.1%；21.7% vs 34.8%）；CB 联合特异性免疫治疗（SIT）通过丁酸介导的 HDAC1 抑制下调 IL-6/IL-17，上调 Breg，增强 Breg 生成。体内外实验阐明层级机制：丁酸通过 HDAC1/FoxP3 通路促进 Treg 分化，同时抑制 Th17 活化及 IL-17、IL-23、RORγt 表达；CB 还通过上调视黄醇代谢、降低促炎菌群（依赖 miR-200c 调节肠通透性）间接辅助免疫耐受。聚焦 FP：梭菌混合物（FP、粪球菌属、直肠罗斯氏菌）恢复 DSS 诱导的 UC 小鼠 Treg/Th17 平衡，增加 IL-10、IL-4，减少 TNF、IL-1β、IL-17，修复肠屏障；FP 无细胞上清通过非丁酸依赖途径降低结肠 TNF-α/IL-12，增加血清 IL-10；FP 诱导 IL-10⁺CD4⁺CD8αα⁺（DP8α）Treg 及 FoxP3⁺Treg，DC 是其核心靶点——FP 诱导 DC 表达 Treg 极化分子（IDO-1、PD-L1 等），抑制 TLR4 介导的促炎因子；梭菌 sporogenes 通过代谢物（吲哚-3-丙酸等）非丁酸依赖上调结肠 IL-22，促进 Foxp3⁺Treg 增殖。此外，含梭菌粪便微生物移植（FMT）及衍生物整合上述机制治疗 IBD：CB 混合物通过 TLR2/ERK-AP-1 诱导 LPDC 产生 TGF-β1，促进 iTreg 生成；FMT 通过调节免疫、修复黏膜、稳定菌群改善 IBD 模型炎症，CB-EVs 递送缓解 UC。临床证据显示，丁酸（4 g/天）联合美沙拉嗪（2.4 g/天）较单药更显著降低轻中度 UC 患者 UCDAI 评分（4.67±2.19 vs 2.54±2.18），安全性良好。现有研究局限包括：临床多为小样本、短随访单中心试验，混合菌株难以确认单一梭菌作用；动物模型与人类菌群差异大；长期安全性数据缺乏。

3.2 梭菌在 RA 中的作用

RA 是累及全身尤其是关节的 AD，由免疫失调（如异常免疫活化、耐受缺陷）、遗传易感与环境触发共同导致，表现为巨噬细胞极化异常、促炎细胞因子过量产生、滑膜成纤维细胞活化，Th1/Th17 异常活化、Treg 功能受损及 B 细胞自身抗体分泌。研究显示，双歧杆菌属、梭菌属等菌群可改善 RA 免疫功能障碍，RA 患者与健康对照（HCs）相比，肠道菌群负荷、丰富度、多样性显著差异，37 种菌富集、21 种耗竭，其中放线菌属、普雷沃菌属、拟杆菌属、大肠杆菌-志贺菌属增加，而分枝杆菌属、乳杆菌属、肠杆菌属、δ-变形菌纲、梭菌科（含 CB、FP、梭菌 leptum、梭菌 XlVa 簇、XlVb 簇、XVIII 簇）减少；但也有研究（关节炎易感小鼠）发现梭菌丰度更高，差异可能源于小鼠品系遗传背景与梭菌菌株未明确（不排除致病亚型）。

梭菌及其代谢物直接调节 RA 核心免疫紊乱：巨噬细胞极化异常是关键，M1 巨噬细胞过度分泌促炎因子加重关节损伤，M2 巨噬细胞免疫抑制功能减弱。动物与临床研究显示，CB 通过丁酸上调 miR-146a，靶向抑制 SOCS7/JAK2-STAT3 通路，促进 M1→M2 极化，抑制促炎因子；miR-146a 还可通过抑制 TRAF6、IRAK-1 及 TLR2 相关 MyD88/NF-κB 通路，同步促进 M2 极化并抗炎。适应性免疫方面，无菌小鼠定植梭菌及体外 CD4⁺T 细胞诱导实验（NMR 代谢组学、流式细胞术检测 Treg 比例）证实，丁酸作为 HDAC 抑制剂，增强 Foxp3 基因组蛋白 H3 乙酰化，直接促进结肠 Treg 分化；29 例 RA 患者准配对队列及胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型显示，丁酸选择性扩增外周血 Treg，抑制常规 T 细胞（Tconvs）活化，下调抗瓜氨酸肽抗体（ACPA），减少软骨与骨损伤；高丁酸饮食通过 HDAC 抑制诱导滤泡 Treg 分化，抑制 II 型胶原（CII）特异性自身抗体产生，减轻关节肿胀与骨侵蚀；梭菌 XIVa 簇通过激活转化生长因子-β（TGF-β）增强 Treg 免疫抑制功能，还可通过分泌多糖 A（PSA）诱导 IL-10 分泌，协同促进 Treg 增殖，降低 TNF-α、IL-6，抑制 RA 全身炎症。此外，丁酸水平与 RA 患者破骨细胞活化标志物 RANKL 负相关，体外实验证实丁酸直接抑制破骨细胞分化，减少关节骨侵蚀；FP 被 meta 分析确认为调节免疫稳态的有益菌株，与 B 族维生素正相关，对胆固醇酯、酰基肉碱有影响；梭菌产生的酶还可将糖皮质激素转化为雄激素参与免疫调节。现有研究局限：临床样本量不足且缺乏多中心验证，动物模型干预方案未标准化。

3.3 梭菌在 SLE 中的作用

SLE（狼疮）以免疫系统异常活化为特征，遗传易感（如基因变异）与环境触发（如紫外线、菌群失调）协同导致多免疫紊乱：先天免疫树突状细胞过度产生 I 型干扰素，适应性免疫 Treg 功能缺陷、Th17/Tfh 异常活化，辅助 B 细胞产生大量自身抗体，形成免疫复合物沉积于皮肤、肾脏、关节等器官，激活补体系统介导炎症损伤。菌群在 SLE 中起重要作用，患者肠道菌群显著改变：厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes）比值降低，乳杆菌科减少，Eggerthella、克雷伯菌属、黄嘌呤杆菌属、毛螺菌科、普雷沃菌属、优杆菌属、红球菌属富集，而假丁酸弧菌属、戴阿利斯特杆菌属减少，其中厚壁菌门（含梭菌属）与 SLE 疾病活动指数（SLEDAI）负相关，多数研究中 CB、FP、梭菌 XIVa 簇、梭菌 leptum 显著耗竭，但也有研究（SLE 患者缓解期）发现梭菌 leptum、XI 簇富集，缓解期菌群稳态恢复导致其需求依赖性减少，属“条件有益菌”。

SCFAs 作为梭菌主要代谢物，在 SLE 不同阶段发挥保护作用：早期通过抑制 TLR7 依赖狼疮小鼠中致病菌罗伊乳杆菌（Lactobacillus reuteri）的丰度与肠易位，间接减少浆细胞样树突状细胞（pDCs）招募与干扰素通路激活；疾病进展期，丁酸补充逆转 MRL/lpr 狼疮小鼠 SLE 相关菌群失调，保护肾损伤——具体增加厚壁菌门、梭菌纲、毛螺菌科、梭菌 leptum 丰度，降低拟杆菌门比例，伴随肾病理显著改善，支持丁酸通过“肠-免疫-肾轴”保护靶器官。此外，丁酸作为 HDAC 抑制剂，通过表观遗传机制靶向 B 细胞：上调 miRNA（miR-155、miR-181b、miR-361 靶向 Aicda；miR-23b、miR-30a、miR-125b 靶向 Prdm1（编码 B 淋巴细胞诱导成熟蛋白-1，Blimp-1）），沉默 Aicda 与 Prdm1，有效抑制类别转换重组（CSR）、体细胞高频突变（SHM）及浆细胞分化，减少 T 依赖与非依赖自身抗体（如抗 dsDNA 抗体），显著改善 MRL/Fas(lpr/lpr) 狼疮小鼠病情并延长生存（动物实验，未临床验证，最佳浓度未确定）。

梭菌本身也参与 SLE 免疫耐受恢复：梭菌 IV 簇、XIVa 簇是结肠 Treg 关键诱导者，无菌（GF）小鼠定植 46 株梭菌（主要为 IV、XIVa 簇）显著增加结肠固有层 Foxp3⁺Treg 数量（不依赖 TLR/NOD/Card9 模式识别受体信号），诱导的 Treg 以 IL-10⁺细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA4）^highHelios 亚群为主，具强免疫抑制活性，可迁移至肠外器官抑制全身炎症。临床随机双盲安慰剂对照试验（46 例成人 SLE 患者，23 例合生元组、23 例安慰剂组）显示，60 天合生元补充显著增加丁酸代谢，降低促炎因子 IL-6，抑制 hs-CRP 升高，SLEDAI-2K 评分从 14 显著降至 8（P<0.001），安慰剂组无变化，且改善菌群功能失衡（局限：样本量小，合生元中特定菌株贡献不明确）。此外，丁酸通过敏化棕色脂肪组织调节营养摄入与促进脂肪氧化增强产能，可能与限制热量（延缓 NZB、NZB×NZW F1 小鼠狼疮样疾病）协同获益。

3.4 梭菌在 T1D 中的作用

T1D 是经典 AD，多数病例由遗传与环境协同诱发胰腺 β 细胞特异性自身免疫攻击，涉及多免疫细胞与分子，最终导致 β 细胞大量丢失、绝对胰岛素缺乏及葡萄糖稳态失调。肠道菌群影响 T1D 自身免疫反应与结局，患者/模型中乳杆菌属 longum、真杆菌 rectale、均匀拟杆菌、毛螺菌属、Intestinimonas 属、微球菌目、放线菌属、拟杆菌属、普雷沃菌属、瘤胃球菌属、韦荣球菌属增加，而乳球菌属、乳杆菌属（部分研究）、链球菌属、双歧杆菌属、变形菌纲、Subdoligranulum 属、罗斯氏菌属、优杆菌属、Anaerostipes 属、FP、梭菌 IV 簇、XIVa 簇减少，其中梭菌 IV/XIVa 簇与产丁酸菌耗竭与肠屏障功能受损、β 细胞自身免疫密切相关，奠定梭菌与丁酸在 T1D 中的核心调节作用。

β 细胞调节是 T1D 启动与进展的核心，梭菌及其代谢物对 β 细胞的保护机制明确：肠黏膜通透性升高加剧抗原易位，直接靶向 β 细胞放大自身免疫，而维持肠屏障依赖充足丁酸。20 例儿童 T1D 患者随机双盲安慰剂对照试验显示，β 细胞自身免疫与产丁酸菌、产乳酸菌减少相关；NOD 小鼠模型中，丁酸生物合成酶表达显著降低。体外与体内研究证实丁酸对 β 细胞的直接保护：在分泌 competent INS-1E 细胞与分离小鼠胰岛中，丁酸通过抑制内质网（ER）应激，减少 IL-1β 或 IL-1β/IFN-γ 诱导的凋亡，降低趋化因子（CXCL1、CXCL10）以减少免疫细胞浸润；在小鼠胰岛中，丁酸减轻 IL-1β 诱导的线粒体功能障碍，促进线粒体融合（上调 Opa1/Mfn2、下调 Fis1），增强葡萄糖刺激的耗氧量与线粒体膜电位，通过增加还原型谷胱甘肽（GSH）水平与 GSH/GSSG 比值恢复氧化还原稳态，这与儿童近期发病 T1D 宏蛋白质组学发现的“菌群失调（含产丁酸菌减少）与 β 细胞损伤严重相关”一致。

除直接保护，丁酸还通过调节免疫反应、促进保护 β 细胞的 Treg 分化间接起效：在小鼠胰岛与 INS-1E 细胞中，丁酸通过抑制 NF-κB 活化，减少 IL-1β 诱导的炎症基因（Nos2、Cxcl1、Ptgs2）与 NO 产生。此外，梭菌产生的其他 SCFAs 也具免疫调节作用：通过降低肠通透性减少门静脉 LPS 易位（已知 LPS 导致肥胖小鼠低度炎症与胰岛素抵抗），NOD Myd88^−/−小鼠中富含 SCFA 饮食增加粪便、肝组织、外周血丁酸与乙酸，预防 T1D；SCFAs 补充减少 NOD 小鼠胰岛自身反应性 T 细胞，促进胰腺淋巴结、脾脏、肠黏膜 Foxp3⁺Treg 增殖，增强免疫耐受；益生元联合 SCFAs 饮食显著降低 NOD 小鼠 T1D 发病率。临床横断面研究（样本量小，无法确认因果）显示，T1D 患者肠屏障损伤伴黏液层改变，与产 SCFA 菌（如 CB）减少相关。

梭菌本身亦通过多途径缓解 T1D：NOD 小鼠早期口服 CB CGMCC0313.1（CB0313.1）减轻 insulitis，延迟糖尿病发作，改善能量代谢障碍，机制可能涉及增加 Treg、再平衡 Th1/Th2/Th17、改善肠/外周淋巴结（pLN）/胰腺促炎微环境，pLN 中 α4β7⁺Treg 增加提示肠致敏 Treg 向胰腺迁移；16S rRNA 测序显示 CB0313.1 上调厚壁菌门/拟杆菌门比值，富集梭菌属与产丁酸菌。

3.5 梭菌在原发干燥综合征（pSS）中的作用

pSS 是以外分泌腺炎症破坏为特征的 AD，主要表现为眼干、口干，核心病理为遗传易感+环境触发激活抗原提呈细胞，淋巴细胞浸润外分泌腺、自身抗体产生及细胞因子网络失衡，导致腺体功能障碍与多系统受累（关节炎、间质性肺病（ILD）、肾/神经受累、淋巴瘤风险增加）。

人/小鼠模型证实 pSS 菌群改变：唾液乳杆菌、葡萄球菌属、棒状杆菌属、脆弱拟杆菌、gnavus 瘤胃球菌、细小韦荣球菌、假丁酸弧菌属、大肠杆菌-志贺菌属、副血链球菌增加，而拟杆菌属、副拟杆菌属、FP、梭菌 leptum、普雷沃菌属显著减少，高产丁酸菌 FP 减少 50%。

梭菌可改善 pSS 相关紊乱与严重免疫炎症反应：动物模型显示，梭菌定植可抑制促炎菌群过度生长，修复肠黏膜屏障，限制细菌 LPS 全身易位，重建菌群稳态；98 例 pSS 患者与 105 例健康对照临床研究发现，产丁酸菌减少与 Th17 细胞增加、Th17/Treg 失衡负相关，这些菌通过产丁酸纠正 Treg/Th17 与巨噬细胞 M1/M2 失衡，减少腺体炎症（横断面研究，无法确定因果关系）。pSS 相关动物实验中，SCFAs 通过激活芳烃受体（AhR）或抑制 NF-κB 信号，调节 B 细胞与树突状细胞异常活化，减轻外分泌腺淋巴细胞浸润。现有研究局限：临床因果关系可靠性不足，过度依赖动物模型，机制阐释不充分。