经颅聚焦超声（t-FUS）是一种新兴的非侵入性神经调节技术，在神经学[1]、精神病学[[2], [3], [4]]以及大脑功能研究和疾病研究[[5], [6], [7], [8]]中具有潜在应用。它具有高空间分辨率和深脑穿透能力，是调节特定脑回路神经活动的有效工具[[10], [11], [12]]。相比之下，其他非侵入性神经调节技术（如重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激）缺乏针对深层脑区的能力，并且空间分辨率有限[13]。迄今为止，临床前和临床研究均已表明，t-FUS能够以显著的空间精度选择性地针对中枢和周围神经系统中的特定区域，这凸显了其在治疗性神经调节方面的潜力[14,15]。然而，其治疗效果的潜在机制仍不甚明了。这种复杂性源于超声波、颅骨结构和脑组织之间的物理和生物相互作用，以及神经系统疾病发病机制的复杂性。因此，在动物模型中进行广泛的基础研究对于弥合基础研究与未来t-FUS治疗转化研究之间的差距至关重要。
在t-FUS神经调节中，既使用相控阵换能器也使用单元素换能器[16]。相控阵换能器可以对脑目标提供良好的空间控制[17]；可以同时产生多个焦点以实现多目标神经调节[18]；并且可以通过逐个元件的相位/幅度控制来适应性地校正颅骨引起的异常，从而保持稳定的高效焦点[19]，同时减少颅骨加热风险，并确保足够的能量到达焦点[20]。然而，它们可能会产生旁瓣和栅瓣效应，导致脱靶刺激；并且结构更为复杂、成本更高、体积更大、布线也更复杂，这限制了其在小型动物和自由活动应用中的使用[21]。此外，对于小型动物应用来说，相控阵换能器的笨重设计需要在实验过程中对动物进行麻醉或物理约束。不幸的是，麻醉会改变正常的脑活动，从而可能通过干扰自然神经反应显著偏倚神经调节研究的结果[22]。在这种情况下，使用单元素换能器可能是一个可行的选择。
总体而言，单元素换能器具有多个优势，特别是体积小、重量轻和便携性好，允许在无需麻醉的情况下对小型动物（如小鼠）进行自由活动神经调节[23,24]。一项研究[25]基于模拟结果开发了一种1 MHz的单元素凹面换能器，其曲率半径（ROC）为5 mm，孔径直径为7.5 mm，用于小鼠的深层脑刺激，并实现了精确有效的超声神经调节。Lee等人的研究[26]开发了一种可穿戴的t-FUS换能器（直径16 mm，中心频率600 kHz，重量6 g），用于刺激清醒大鼠的运动皮层区域。另一项研究[27]设计并制造了一种3.8 MHz的可穿戴单元素换能器，重量约为2 g，用于刺激自由活动的小鼠的下丘脑。由于易于操作和制造成本低，单元素换能器在小型动物研究中越来越受欢迎，成为临床前神经调节研究的实用选择。
目前，在小型动物的t-FUS神经调节研究中，大多数研究都集中在大脑表层区域（如皮质[7,28,29]），因为在这些区域，超声能量穿过颅骨的距离较短，衰减较小。浅层目标使得声学耦合更简单，对颅骨异质性的敏感性较低，波传播也更容易预测。相比之下，小鼠的深层脑目标由于传播距离长、颅骨界面的复杂反射和折射以及异质介质中的大量吸收和相位异常，带来了显著的技术挑战。尽管之前已有针对深层脑区的t-FUS应用的示范[27]，但尚未有针对小鼠深层脑目标（例如下丘脑，见图1）的数据驱动的多目标优化单元素换能器设计的报道。设计此类换能器需要综合考虑多个参数，包括频率、ROC、孔径直径、颅骨引起的失真和其他FUS参数[30]。这些因素共同决定了针对深层脑结构的有效性和精确性。
本研究的直接目标是开发一种适用于小鼠深层脑调节的优化单元素换能器。我们不是依靠经验选择关键参数（如频率、ROC和f数），而是生成一个系统的模拟数据集，训练一个替代模型来捕捉设计性能指标，并应用多目标优化来识别受解剖学约束的帕累托最优换能器。据我们所知，这是首个将基于机器学习的优化策略应用于单元素超声换能器设计的研究；因此，本研究的另一个目标是引入一个先进的设计平台，即基于机器学习的设计优化方法，用于开发超声换能器，包括单元素和相控阵换能器。
在本文的其余部分，我们首先描述了用于设计和评估单元素t-FUS换能器的建模、仿真和优化工作流程。接下来，我们报告了不同仿真中性能评估标准的变化趋势、神经调节的热响应以及优化设计的结果，并与相关文献基线进行了比较。随后，我们将讨论设计影响、颅骨解剖结构对波束形成的影响以及当前方法的局限性。最后，本文将总结主要发现和扩展该框架的方向。
