刘一鸣|Kah Hwei Clarice Chua|Clement Gwee You Qi|Jia Dong James Wang
李功谦医学院，新加坡南洋理工大学
**摘要**
肌少症和认知障碍经常同时发生，可能在系统炎症、血管功能障碍、氧化应激以及激素-代谢紊乱等方面存在共同的生物学机制。本研究通过PubMed、Cochrane、Embase和CENTRAL数据库检索了2000年1月至2026年3月间的相关文献，搜索词包括“肌少症”“轻度认知障碍”和“痴呆”。共有82项研究符合纳入标准（54项临床研究，28项干预性研究），内容涉及流行病学趋势、机制途径、生物标志物和治疗靶点。临床证据主要集中在炎症、血管变化与能量代谢、激素-代谢紊乱以及生物标志物方面。炎症介质的增加与步态缓慢、握力减弱及认知能力下降有关，这些变化与移动能力减退和蒙特利尔认知评估（MoCA）得分降低相吻合。跨领域的研究发现显示，肌肉和大脑之间存在关联：肌肉脂肪浸润与认知-运动表现较差相关；颞肌厚度与MoCA评分及tau蛋白水平相关；运动后磷酸肌酸恢复受损与神经退行性病变风险增加及处理速度/步态减慢有关。血液生物标志物能够有效区分不同的运动-认知状态或下降程度。在干预性研究中，有氧/抗阻训练可增强肌肉力量和移动能力，并常改善认知功能；蛋白质（含维生素D）和n-3多不饱和脂肪酸具有积极作用，但效果存在差异；单独补充维生素D对肌肉的影响不一，但可降低痴呆发病率；单一途径的代谢或抗细胞因子策略的效果也各不相同。由于缺乏足够样本量的研究，难以对肌肉骨骼和认知双重终点进行定量分析。现有证据表明肌少症与认知障碍之间存在双向相互作用，但针对这两种疾病的共同干预措施的研究仍有限，亟需更多多中心的双重终点随机对照试验。基于共同生物标志物建立风险分层标准有助于整合这两种疾病的评估和管理，从而改善患者预后。
**1. 引言**
全球人口老龄化趋势严重，预计到2050年60岁以上人口将超过21亿，这将加剧肌少症和认知障碍的负担。肌少症通过骨质疏松、肥胖、心血管疾病和糖尿病等途径增加多种疾病的风险；仅阿尔茨海默病（AD）在2020年的医疗成本就高达3050亿美元，预计未来这一数字将超过1万亿美元[1]。这些趋势凸显了需要采取综合策略来同时应对肌少症和认知障碍，以优化风险分层、早期检测和干预。
肌少症是一种进行性肌肉疾病，特征为肌肉力量减弱、肌肉量减少或质量下降，导致功能障碍、身体虚弱和跌倒风险增加。虽然不限于老年人，但它被视为衰老的晚期表现。同样，认知障碍也是与年龄相关的功能衰退标志。
值得注意的是，肌少症与神经退行性疾病在流行病学上存在显著交叉：有研究表明，认知障碍患者中肌少症的患病率高达26.4%[2]；前瞻性研究显示低肌肉力量可预测认知功能下降[3]。此外，肌肉退化也常见于帕金森病（PD），帕金森病患者中肌少症的患病率约为29%[4]；反之，认知功能下降会加速肌肉衰退[5]。最新研究指出，肌少症和认知障碍都存在共同的稳态失衡和病理过程，如促炎细胞因子（如白细胞介素-6 (IL-6)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、C-反应蛋白 (CRP) 的升高、血管疾病、活性氧 (ROS) 的积累以及激素紊乱，这些因素加强了两者之间的潜在联系。本文旨在探讨肌少症和认知障碍之间的共同机制途径，并提出一个统一的病理生理框架，以促进这两类疾病的综合评估、预防和治疗。
**2. 方法**
本研究使用PubMed、Cochrane和Embase数据库从2000年1月至2025年10月进行文献检索，搜索词包括“肌少症”、“虚弱”、“认知障碍”、“神经退行性病变”、“轻度认知障碍”、“阿尔茨海默病”、“痴呆”和“帕金森病”。纳入了探讨肌少症或神经退行性疾病相关流行病学趋势、机制途径、生物标志物和治疗靶点的实验和临床研究。同时考虑了临床研究和科学实验研究，以进一步分析肌少症与神经退行性疾病之间的关系。纳入的标准包括原创英文文献、关于神经退行性疾病中肌少症的病例对照研究、横断面研究、队列研究及随机对照试验。排除未经同行评审的文章、综述文章（包含其他系统评价和荟萃分析）、社论及会议摘要。检索策略详见附录。
相关文章的筛选工作由Kah Hwei Clarice Chua (KHCC)、Clement Gwee You Qi (CGYQ) 和 Liu一鸣 (YL) 共同完成，并由Wang Jia Dong James (WJDJ) 校核。两名研究员（YL和KHCC）独立从纳入研究中提取数据，数据包括作者、发表年份、研究类型、参与者数量及主要研究结果。数据提取中的差异通过第三位作者（CGYQ）进行协调解决。由于研究结果的异质性，最终数据采用描述性汇总方法进行分析。
**3. 结果**
最终分析共纳入82篇文章，其中54项为临床研究，28项为干预性研究，探讨了肌少症与神经退行性疾病之间的关联（见图1）。
**4. 共享的机制途径**
最新研究表明，肌少症与神经退行性疾病之间存在多个共同机制途径，包括系统炎症、血管功能障碍、氧化应激、线粒体功能障碍以及激素和代谢变化（见表1）。表1总结了28项关于肌少症和认知障碍病理生理关联的研究。
**图1. PRISMA研究流程图**临床研究将肌肉减少症（sarcopenia）与神经退行性疾病联系起来。作者、年份、研究标题、研究设计、样本量（N）、主要发现如下：
**系统性炎症**
- Singh-Manoux等，2014年：白细胞介素-6（Interleukin-6）和C反应蛋白（C-reactive protein）作为晚年认知衰退的预测因子
- 前瞻性队列研究
- 样本量：1030人
- 主要发现：
- IL-6水平高的参与者在所有测试中的认知得分较低
- 血清IL-6水平高的参与者在推理能力方面表现较差
- IL-6水平高的参与者在MMSE（Mini-Mental State Examination）得分下降更明显
- 血清CRP水平与任何认知测试的下降之间没有显著关联 [6]
- Beavers等，2021年：IL-6和CRP水平升高与自我报告的重大行动障碍相关：一项针对步速缓慢的老年人的汇总分析
- 前瞻性队列研究
- 样本量：1732人
- 主要发现：
- IL-6水平高与重大行动障碍（MMD）的风险增加有关
- CRP水平高也与MMD的风险增加有关
- 在IL-6水平高的参与者中，CRP对MMD发展的影响更为显著 [7]
**血管功能障碍**
- Kohara等，2017年：肌肉质量下降、动脉僵硬度、白质高信号（white matter hyperintensity）和认知障碍：日本岛南健康促进计划研究
- 横断面研究
- 样本量：151人
- 主要发现：
- 上臂-踝脉波速度与骨骼肌质量显著相关（所有P < 0.0001）
- 白质高信号的存在与大腿肌肉横截面积（ CSA）和骨骼肌质量降低显著相关（所有P < 0.0001） [7]
**氧化应激和线粒体功能障碍**
- Bellanti等，2018年：肌肉减少症患者的氧化应激增加，并与心血管疾病风险相关
- 横断面研究
- 样本量：115人
- 主要发现：
- 肌肉减少症患者血液中的氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量增加，谷胱甘肽（GSH）含量减少（GSSG/GSH比率降低）（P < 0.001）
- 血清HNE（hydroxyneuronal protein adduct）和MDA（malondialdehyde）蛋白增加与肌肉减少症风险增加相关
- 颈动脉内膜中层厚度和Framingham评分与肌肉减少症患者的血液GSSG/GSH比率及血清HNE蛋白增加相关（P < 0.001） [10]
**激素和代谢变化**
- Doi等，2015年：胰岛素样生长因子-1（IGF-1）与轻度认知障碍和步速缓慢的关联
- 横断面研究
- 样本量：335人
- 主要发现：
- 认知功能与血清IGF-1水平相关（P < 0.001）
- 调整协变量后，血清IGF-1水平与轻度认知障碍（MCI）相关（OR = 1.34，95% CI 1.04–1.75，P = 0.027）
- IGF-1与MCI和步速缓慢的同时存在比单独与MCI相关的关联更强（OR = 1.81，95% CI 1.07–3.05，P = 0.027） [13]
- Wennberg等，2018年：梅奥老龄化研究中IGF-1、IGFBP-3及其与功能和认知结果的关系
- 横断面研究
- 样本量：1320人
- 主要发现：
- IGF指标与男性患者的认知或功能表现无显著关联
- 在女性中，总IGF-1和IGFBP-3水平较高与注意力、视空间能力和整体认知能力表现较好相关（所有P < 0.05），但与步速无关 [14]
- Shin等，2021年：自由睾酮对老年人肌肉减少症各组成部分的影响存在性别差异
- 横断面研究
- 样本量：1879人（2年随访：1583人）
- 连续自由睾酮水平与肌肉减少症患病率呈正相关
- 2年后，女性自由睾酮水平低与握力下降相关（P = 0.010），男性自由睾酮水平低与“起身测试”成绩下降相关（P = 0.008）
- 低自由睾酮水平未预测肌肉质量的丧失 [15]
- Zhang等，2025年：20-59岁男性中睾酮水平与肌肉质量呈正相关，但与力量无关
- 横断面研究
- 样本量：449人
- 睾酮水平与年轻至中年男性的肌肉质量显著相关（P < 0.001），但与力量无关
- 女性参与者中睾酮水平与肌肉质量或力量无显著关联 [16]
- Dong等，2021年：低血清睾酮浓度与老年人认知表现不佳相关，但与女性无关
- 横断面研究
- 样本量：2652人
- 男性总睾酮和自由睾酮水平较高与CERAD（Cognitive Aging Rating Scale）和DSST（Digit Symbol Substitution Test）表现较好相关
- 女性中总睾酮或自由睾酮水平与认知表现无显著关联 [17]
- Taaffe等，2005年：雌激素替代疗法（ERT）与肌肉成分和身体功能的关系
- 横断面研究
- 样本量：840人
- 目前接受ERT的女性比未接受ERT的女性股四头肌横截面积、Hounsfield单位（Hounsfield units）和握力更大（P < 0.05）
- ERT对肌肉成分和力量的影响较小，差异≤3.3%
- ERT状态对腘绳肌横截面积、脂肪横截面积或身体功能无影响 [18]
- Kim等，2021年：绝经激素疗法与神经退行性疾病风险的关系：对精准激素疗法的启示
- 回顾性研究
- 样本量：3793人
- 2-3年的激素疗法使用与认知障碍风险降低64%相关
- 2-3年长期或当前使用激素疗法的汇总分析结果相似（OR = 0.36，95% CI 0.16–0.80，P = 0.01） [19]
- Katsuhara等，2022年：皮质醇对肌肉力量和质量的减少影响：一项孟德尔随机化研究
- 孟德尔随机化研究
- 样本量：1259人
- 血液皮质醇水平增加与握力下降（P = 3e−4）、全身瘦质量（P = 0.004）和四肢瘦质量（P = 0.001）降低相关
- 皮质醇与女性握力和瘦质量的相关性在男性中未观察到 [20]
- Peeters等，2008年：老年人皮质醇、肌肉质量与肌肉力量之间的关系及遗传变异在糖皮质激素受体中的作用
- 横断面研究
- 样本量：2242人
- 皮质醇浓度最高四分位的参与者握力下降的风险是最低四分位参与者的两倍
- 血清皮质醇与肌肉质量和握力损失之间无显著关联 [21]
- Lee等，2007年：巴尔的摩记忆研究中唾液皮质醇与认知功能的关联
- 横断面研究
- 皮质醇水平较高与六个认知领域的表现较差相关（P < 0.05）
- 皮质醇水平较高预测语言得分下降 [22]
- Zheng等，2020年：皮质醇过度分泌与阿尔茨海默病风险：系统评价和荟萃分析
- 综合评价
- 阿尔茨海默病患者清晨血液、唾液和脑脊液中的皮质醇水平较认知健康对照组显著升高（所有P < 0.05）
- 轻度认知障碍（MCI）患者脑脊液中的皮质醇水平也较高（P = 0.001）
- 清晨皮质醇水平较高会加剧MCI或轻度AD患者的认知衰退，但在认知健康成年人中结果不一 [23]
- Visser等，2004年：维生素D水平低和甲状旁腺激素水平高是肌肉力量和肌肉质量丧失（肌肉减少症）的决定因素：阿姆斯特丹纵向衰老研究
- 前瞻性队列研究
- 样本量：1008人（握力），331人（肌肉质量）
- 调整混杂变量后，基线25(OH)D水平低于25 nmol/L与肌肉减少症风险增加2.57倍（基于握力）和2.14倍（基于肌肉质量）
- Gu等，2023年：25-羟基维生素D水平低与非致残性缺血性脑血管事件患者的白质高信号和认知功能相关
- 前瞻性队列研究
- 样本量：160人
- 25(OH)D水平低与MoCA（Montreal Cognitive Assessment）得分较低（P = 0.008）和严重白质高信号比例较高（P = 0.043）相关
- 25(OH)D水平低是认知障碍的独立风险因素 [25]
- Xiong和Xue，2022年：维生素D在身体虚弱与认知功能关联中的作用：一项针对中国社区老年人的中介分析
- 前瞻性队列研究
- 样本量：1944人
- 虚弱与维生素D水平和MMSE分数负相关（P < 001）
- 血清维生素D浓度显著中介了虚弱与认知表现之间的关联 [26]
- Carranza-Lira等，2021年：绝经后女性中维生素D血液浓度与肌肉质量和认知功能的关系
- 横断面研究
- 维生素D水平与握力（β = -0.242，P < 0.016）、SPPB（Short Physical Performance Battery）分数（β = -0.590，P < 0.001）和MMSE全球分数（β = -0.228，P < 0.023）负相关 [27]
- Zhang等，2018年：中年和老年非肥胖人群中肌肉减少症与代谢综合征的关联：系统评价和荟萃分析
- 综合评价
- 肌肉减少症与代谢综合征（Metabolic Syndrome，MetS）正相关（OR = 2.01，95% CI 1.63–2.47）
- 肌肉减少症在患有肌肉减少症的的中年和老年非肥胖人群中更为普遍 [28]
- Harrison等，2014年：代谢综合征与认知功能的纵向变化：系统评价和荟萃分析
- 综合评价
- 肌肉减少症与认知下降之间存在小相关性（SDM 0.06，95% CI −0.001至0.12，P = 0.05）
- 年龄似乎调节了代谢综合征与认知下降的关联（≤70岁，SDM = 0.09，95% CI −0.003至0.19，P = 0.05；>70岁，SDM = 0.03，95% CI −0.05至0.11，P = 0.48） [29]
- Sun等，2023年：肌肉减少症与糖尿病引起的痴呆风险
- 前瞻性队列研究
- 样本量：4129人
- 患有肌肉减少症的老年2型糖尿病患者患痴呆的风险显著高于非肌肉减少症组（调整后HR = 1.12，95% CI 1.07–1.17） [30]
- Machii等，2020年：步速是日本2型糖尿病老年人轻度认知障碍肌肉减少症的唯一决定因素
- 横断面研究
- 样本量：438人
- MCI组的糖尿病持续时间明显长于非MCI组（14 ± 9年 vs 17 ± 9年，P < 0.01）
- MCI组患者的握力、步速和SMI（Skeletal Muscle Index）较低，肌肉减少症患病率较高（所有P < 0.01）
- 调整混杂变量后，仅步速是2型糖尿病患者MCI的独立风险因素 [31]
- Low等，2019年：新加坡2型糖尿病中肌肉减少症肥胖的患病率及其与认知表现的关系
- 横断面研究
- 样本量：1235人
- 在2型糖尿病患者中，肌肉减少症肥胖（SO）与重复神经心理状态评估（RBANS）分数降低显著相关（P = 0.041）
- SO与即时记忆和语言指数分数降低显著相关（P < 0.05） [32]
在这些研究中，系统性炎症、氧化应激、激素和代谢变化都被发现与肌肉减少症和认知障碍有关。炎症反应，尤其是慢性、低水平的系统性炎症，是衰老过程中的一个特征，表现为炎症介质的持续升高。元分析证据表明IL-6、TNF-α、CRP和IL-1β水平升高。IL-6驱动的STAT3激活通过IL-1β、TNF-α和TWEAK（tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis）得到增强，这些因子又抑制细胞因子信号传导（SOCS3）和CCAAT/enhancer-binding protein delta（C/EBPδ），从而上调肌抑素（myostatin）。同时，分解代谢信号通路通过STAT3刺激的FOXBox O（FOXO）转录因子磷酸化，激活泛素-蛋白酶体系统，减弱IL-6的抗炎作用。这些途径共同形成了一个正反馈循环，加速了由细胞因子介导的肌肉损失。慢性外周炎症还可能通过多种途径驱动神经炎症：循环中的细胞因子可通过脑膜交界处的结构脆弱区域或破坏内皮紧密连接和细胞间调节，破坏血脑屏障（BBB）的完整性，使炎症介质进入中枢神经系统。一旦穿过BBB，外周细胞因子会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，使胶质细胞处于易受二次损伤的状态，从而加剧神经炎症，表现为细胞因子释放过多、tau蛋白过度磷酸化、新皮层神经元突触异常和神经发生受损。IL-1β、IL-6和TNF-α的过度表达会破坏突触可塑性、神经元兴奋性以及海马区的神经营养支持，从而损害记忆和认知灵活性[38]。自我强化循环（例如小胶质细胞高移动性组盒1蛋白HMGB1的释放）进一步侵蚀血脑屏障（BBB）的完整性，通过允许神经毒性因子进入而加剧神经退行性病变[39]。此外，细胞因子可能在不穿过BBB的情况下间接作用于中枢神经系统（CNS）。由细胞因子刺激产生的内皮来源的信使物质（如一氧化氮）能够穿过BBB传递炎症信号[40]，而传入神经通路，特别是迷走神经，将内脏炎症信号传递给自主神经系统和下丘脑网络[41]。这些途径共同构成了一个双向的免疫-大脑轴，使得外周的炎症反应会加剧中枢神经系统的退行性和认知功能下降。
另一方面，神经炎症可能会引发全身性炎症。错误折叠的蛋白质聚集体（如β-淀粉样蛋白）会刺激小胶质细胞的激活，促进能够穿过BBB的细胞因子的释放。同时，脑膜淋巴系统和淋巴管系统为富含细胞因子的脑脊液提供了排入外周淋巴结的途径，进一步加强了CNS与外周之间的双向免疫相互作用。这种相互作用表明存在一个正反馈循环：炎症反应和肌肉减少（sarcopenia）会加剧神经炎症和认知功能下降，反之亦然。临床研究也支持这一联系：IL-6水平较高的人群推理能力较低（标准差[SD] = 0.08，95%置信区间[CI]为−0.14至−0.03），其10年内的推理能力下降幅度（SD = −0.35，95% CI为−0.37至−0.33）也大于IL-6水平较低的人群（SD = −0.29，95% CI为−0.31至−0.27）[6]。同样，基线IL-6水平升高（> 2.5 pg/mL）和CRP水平升高（> 3.0 mg/L）分别与自报的重大运动障碍风险增加有关（风险比[HR] = 1.31；95% CI为1.12–1.54；HR = 1.38；95% CI为1.10–1.74）[7]。综合这些发现，强调了肌肉减少与认知功能障碍之间的机制性关联，即慢性免疫激活会同时导致肌肉和大脑的退行性变化。
4.2 血管功能障碍
血管功能障碍——包括内皮功能障碍、炎症、氧化应激和动脉僵硬度——被认为是肌肉减少和认知功能障碍的潜在上游驱动因素。灌注受损会限制骨骼肌的氧气供应，加速肌肉萎缩和瘦质量的丧失。缺血性损伤会促进炎症介质的释放、转化生长因子-β（TGF-β）和肌肉抑制素轴的激活以及线粒体稳态的破坏，最终通过MuRF-1和atrogin-1导致蛋白质水解[42]。临床上，虚弱和肌肉减少与血管功能障碍的标志物相关，包括异常的踝臂血压指数[43]。在大脑中，血管功能障碍也会引起类似的损伤。小血管疾病（SVD）会导致内皮损伤，引发微出血和血管周围空间的扩大，进而导致白质稀疏。动脉僵硬度指标（如脉压）与SVD负担相关，而血管认知功能障碍的内皮功能障碍与肌肉减少具有相同的炎症生物标志物（IL-6、TNF-α、CRP、TGF-β）[44]。临床研究进一步证实了这种关联。骨骼肌质量与通过臂-踝脉波速度（baPWV）测量的动脉僵硬度、白质高信号（WMH）负担以及认知表现相关[7]。肌肉减少指标（握力、步态速度和四肢骨骼肌质量）与WMH和较差的认知功能相关[9]，其中握力与血管性痴呆的关联最为紧密（男性：HR = 1.20，95% CI为1.12−1.28；女性：HR = 1.12，95% CI为1.00−1.26）[8]。这些发现表明存在复杂的双向相互作用。重要的是，肌肉减少可能会加重血管病理，导致动脉僵硬和动脉粥样硬化[45]，而动脉僵硬度又会通过低灌注、微栓塞和血管反应性受损来加速WMH的进展（P = 0.03）[46]以及认知功能障碍。总体而言，血管功能障碍、肌肉减少和认知功能障碍是相互关联的现象，这种关联通过相互反馈循环得到加强。尽管机制上的重叠和临床关联已经得到充分证实，但因果关系仍需进一步通过纵向研究和机制研究来明确方向性和治疗靶点。
4.3 氧化应激和线粒体功能障碍
氧化应激和线粒体功能障碍是导致认知功能障碍和肌肉减少的共同因素。随着年龄的增长，骨骼肌中的线粒体呼吸能力下降，在神经退行性疾病中，线粒体DNA（mtDNA）突变和电子传递功能障碍会加重这些问题。大脑由于其较低的抗氧化能力和较高的代谢需求而特别容易受到影响，而骨骼肌也因其高能量消耗的生理特性而受到影响。临床研究中，肌肉减少和认知功能障碍患者的氧化应激标志物水平升高。肌肉减少患者的氧化型谷胱甘肽（GSSG）与还原型谷胱甘肽（GSH）的比例显著增加（GSSG/GSH < 0.001）；此外，血浆中的丙二醛（MDA）和4-羟基壬醛（HNE）-蛋白质加合物的水平也预示了肌肉减少的存在（比值比[OR]分别为1.133，95% CI为1.057–1.215；OR = 1.592，95% CI为1.015–1.991）[10]。同样，在神经退行性疾病中，脂质损伤标志物、氧化蛋白和DNA碱基加合物的水平也升高。阿尔茨海默病患者中，较高的MDA水平与较低的Mini-Mental State Examination（MMSE）评分相关（r = −0.31，P = 0.028）[11]。氧化应激被认为通过诱导衰老相关分泌表型来加速细胞衰老；其机制包括mTOR复合体的调节、促炎因子的上调以及保护性调节因子的抑制。在肌肉中，线粒体功能障碍会减少三磷酸腺苷（ATP）的生成，同时增加活性氧（ROS）的产生，导致纤维化、再生能力下降和离子泵活性受损，最终导致肌细胞死亡[47]。ATP供应减少还会影响肌原纤维蛋白的更新和兴奋-收缩过程。在大脑中，葡萄糖代谢和氧化磷酸化效率的降低会损害突触的维持，尤其是在海马区、海马旁回和杏仁核[48]。阿尔茨海默病患者的转录组研究表明氧化代谢酶的表达下调[49]。在帕金森病（PD）中，ATP的耗竭会加速多巴胺能神经元的丢失，实验性的ATP补充可以在一定程度上逆转认知缺陷[50]。由于线粒体DNA靠近呼吸链复合体、缺乏保护性组蛋白以及修复能力有限，因此它特别容易受到氧化损伤。mtDNA突变集中在转录和复制的调控元件上，减少必要的线粒体蛋白合成并加剧ROS的产生。在早期肌肉减少中，mtDNA突变已被证明会改变线粒体酶的活性[51]。线粒体生物发生的紊乱也与阿尔茨海默病和帕金森病相关。值得注意的是，在前驱期突触核蛋白病患者的脑脊液中发现了含有缺失的游离mtDNA[12]，这表明mtDNA的不稳定性是一个上游事件。ROS的过量还会通过打开线粒体通透性转导孔来诱导细胞凋亡，长时间的开放会刺激ROS的爆发。应激条件还会促使促凋亡细胞色素c、凋亡诱导因子（AIF）和内切酶G释放到细胞质中，这些因子会激活依赖caspase的和非依赖caspase的凋亡途径，最终导致广泛的细胞死亡。在神经退行性疾病中，神经元中的凋亡表现为染色质浓缩、DNA片段化和caspase的激活[52]。突触结构的变化突显了这些过程的协同作用。在大脑中，线粒体功能障碍会导致钙平衡失调、兴奋毒性、树突退化和突触功能障碍[49]。在神经肌肉接头（NMJ）处，氧化应激和线粒体功能障碍会引发钙处理异常、乙酰胆碱受体破坏、施万细胞包涵体形成和去神经支配，进而加速肌肉萎缩[53,54]。NMJ的破坏在线粒体功能障碍、肌肉减少和运动功能障碍之间建立了联系。
4.4 激素和代谢变化
许多代谢变化被认为是导致肌肉减少和认知功能障碍的潜在机制。
4.4.1 IGF-1
生长激素（GH）/胰岛素样生长因子1（IGF-1）轴被认为是肌肉减少和认知功能障碍的共同前体。IGF-1通过PI3K/Akt/mTOR（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白）信号通路促进肌纤维再生，抑制FoxO驱动的蛋白质水解，维持线粒体质量，并调节卫星细胞活性[55]。与年龄相关的IGF-1水平下降，加上胰岛素抵抗或受体丢失，会导致修复能力减弱和肌肉减少。在大脑中，IGF-1受体激活PI3K/Akt和MAPK/ERK信号通路，从而增强突触可塑性、神经发生和线粒体功能[56]。IGF-1还上调脑源性神经营养因子（BDNF），后者有助于维持NMJ的完整性、神经元存活、防止淀粉样蛋白和tau蛋白的病理影响，并有助于对抗肌肉减少[58]。IGF-1信号传导受损会损害髓鞘形成、神经发生、突触维持和认知功能，而补充IGF-1可以减少梗死面积、炎症和BBB的通透性[56]。临床研究表明，IGF-1水平低与轻度认知功能障碍（MCI）（OR = 1.34，95% CI为1.04–1.75，P = 0.027）和慢步态（OR = 1.81，95% CI为1.07–3.05，P = 0.027）相关，但与单独的慢步态无关[13]。虽然其他研究也证实了IGF-1水平低与较差的认知表现之间的相关性，但它与肌肉指标的关系似乎不太一致[14]。总体而言，证据表明IGF-1与认知功能障碍的关联更为紧密，尽管它通过重叠的分子通路对这两个系统都具有保护作用。
4.4.2 性激素
睾酮通过IGF-1/Akt/mTOR通路促进蛋白质合成，并通过激活卫星细胞来再生肌肉[59]。在性腺功能减退的情况下，肌肉质量下降与肌原纤维蛋白合成减少相关；这可以归因于mTOR复合体1（mTORC1）抑制剂和DNA损伤反应1（REDD1）的诱导，导致FoxO3a磷酸化减少和肌肉抑制因子上调[60]。男性和女性的循环睾酮水平均随年龄增长而下降，导致蛋白质合成和肌肉再生减少。临床研究表明，低水平游离睾酮与女性握力下降（β = −0.61；P = 0.010）[15]和男性肌肉质量下降（OR = 0.40，95% CI为0.24–0.67，P = 0.006）相关[16]。此外，多项研究显示，老年男性睾酮水平低与记忆力下降和痴呆发病率升高相关[61]。机制上，睾酮通过上调前额叶中的神经保护调节因子及其受体来增强神经营养支持[62]。睾酮还改变参与学习和记忆的神经活动，其代谢物与海马区、前额叶皮质和杏仁核中的受体结合[62]。男性中较高的游离睾酮水平与阿尔茨海默病登记联盟（CERAD）测试（OR = 0.32，95% CI为0.17–0.61）和数字符号替换测试（DSST）（OR = 0.41，95% CI为0.17–0.96）的表现改善相关[17]。雌激素失衡也被认为与肌肉和大脑的病理变化有关。在肌肉中，雌激素刺激肌肉卫星细胞的激活和增殖，并通过改变纤维类型组成来抑制萎缩[63]。值得注意的是，绝经后女性的肌肉质量和力量下降比同龄男性更为明显[63]。由于其抑制促炎细胞因子释放的能力，雌激素水平的下降可能会加剧炎症应激，促进分解代谢和肌肥大。此外，雌激素调节线粒体功能并保护其免受氧化应激，因此其缺乏与能量代谢缺陷有关[63]。绝经后女性接受激素替代疗法（雌二醇+炔雌醇）与垂直跳跃高度和跑步速度的改善相关（交互作用P < 0.01），并且 skeletal muscle 的衰减也有所减轻[18]。雌激素在海马区、下丘脑、杏仁核和前额叶中有受体表达，可以促进神经发生和树突棘接触，并调节海马区的突触传递[64]。它还通过调节小胶质细胞的细胞因子和生长因子表达来发挥免疫调节作用[65]，这些变化在各种认知障碍中都有记录。与绝经相关的雌激素水平下降与结构变化、能量代谢受损、神经传递缺陷、神经元活力丧失以及大脑连接性改变有关，最终增加神经退行性疾病的风险[66]。绝经激素替代疗法，主要是雌激素补充，与综合神经退行性疾病的风险显著降低相关（风险比[RR] = 0.42，95% CI为0.40–0.43，P < 0.001）[19]。
4.4.3 皮质醇
皮质醇通过其在能量平衡、蛋白质水解、自噬和炎症中的作用影响肌肉减少和认知功能障碍。年龄增长和应激会扰乱下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，通常会导致皮质醇水平升高。横断面研究表明，肌肉减少的老年人唾液和血清中的皮质醇水平较高，这与结构和功能缺陷相关[20]。阿姆斯特丹纵向老龄化研究显示，唾液皮质醇水平最高四分位的参与者比最低四分位的参与者握力下降的风险高出两倍（P < 0.05）[21]。皮质醇通过上调泛素-蛋白酶体和溶酶体自噬通路、抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路以及激活肌肉抑制因子来促进分解代谢。它拮抗合成代谢通路，抑制IGF-1信号传导并损害胰岛素敏感性，从而减少肌肉更新和恢复能力[67]。慢性皮质醇过高会削弱适应性应激反应，增加对外部应激因素的敏感性。在大脑中，皮质醇会穿过BBB，结合皮质类固醇受体，并引起结构和功能改变。长期高水平的皮质醇与大脑总体积减少、海马萎缩和白质变化相关[68]。皮质醇会加剧氧化应激，促进淀粉样β蛋白的沉积，并破坏神经血管耦合[68]。高水平的皮质醇与认知缺陷、加速的认知功能下降和更高的痴呆风险相关[68]；皮质醇水平升高与6个认知领域中的认知表现恶化显著相关（P < 0.05）[22]。阿尔茨海默病患者的晨间皮质醇水平也适度升高（g = 0.422，P < 0.001；异质性[I2；Higgins–Thompson I-squared] = 48.5%；唾液中的皮质醇水平升高（g = 0.540，P < 0.001；I2 = 13.6%；CSF中的皮质醇水平升高（g = 0.565，P = 0.003；I2 = 75.3%）；这种趋势在MCI患者中也存在[23]。这些表明皮质醇过高可能参与病理过程并具有预后价值。
4.4.4 维生素D缺乏
维生素D缺乏与肌肉减少的风险增加相关[69]，表现为骨骼肌质量减少（OR = 2.14，95% CI为1.40–6.33）和握力下降（OR = 2.57，95% CI为1.40–1.70）[24]。在肌肉中，维生素D通过维生素D受体（VDR）依赖的基因组和非基因组机制发挥作用。维生素D受体（VDR）的结合通过上调胰岛素样生长因子（IGFs）、 follistatin、成纤维细胞生长因子（FGF）和肌生成蛋白来促进肌细胞的增殖和分化[70]。合成代谢信号通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路发生，从而促进增殖和纤维形成、Ca2+处理，并减少萎缩。维生素D缺乏会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），增加atrogen-1和肌肉RING-finger蛋白-1（MuRF1）的水平，降低myostatin的抑制作用，并损害线粒体，导致氧化应激、II型纤维萎缩和纤维化。VDR敲除小鼠表现出加速的肌肉丢失，进一步证实了这种因果关系[71]。在大脑中，维生素D调节神经发生和神经保护作用。维生素D受体（VDRs）和1α-羟化酶支持神经递质的活性和平衡，以及海马体的神经发生[72]。维生素D调节BDNF、胶质细胞系衍生神经营养因子（GDNF）、神经生长因子（NGF）和神经生长因子-3（NT-3）[72]，并通过调节L型Ca2+通道来防止兴奋毒性损伤[73]。维生素D缺乏会促进淀粉样蛋白的积累[74]，同时干扰对突触功能至关重要的Wnt/β-连环蛋白和细胞外基质（ECM）-神经周围网（PNN）之间的相互作用[73]。流行病学数据支持维生素D缺乏与白质高信号（WMH）进展有关（r = -0.166，P = 0.036）[25]，并且作为虚弱和认知衰退之间的独立中介因素，尽管可能存在反向因果关系，这强调了进行随机对照试验（RCTs）的必要性。
4.4.5. 代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖
代谢综合征（MetS），定义为胰岛素抵抗（IR）、血脂异常、脂肪炎症和肥胖，与肌肉减少（sarcopenia）[OR = 2.01，95% CI 1.63–2.47] [28]和认知衰退[标准化平均差异（SMD）= 0.06，95% CI –0.001至0.12，P = 0.05] [29]有关。在肌肉中，胰岛素抵抗会降低胰岛素的合成代谢PI3K/Akt信号传导，损害腺苷一磷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）驱动的代谢，并通过上调myostatin增加蛋白分解。高血糖和脂质积累会导致血管功能障碍、线粒体功能障碍、内质网（ER）应激和纤维化，而与肥胖相关的炎症会进一步扰乱代谢。肌肉减少和胰岛素抵抗相互增强，I型纤维的减少与胰岛素抵抗的严重程度相关[75]。
在大脑中，胰岛素调节突触可塑性和记忆。胰岛素抵抗会减弱这些效应，抑制糖原合酶激酶-3（GSK-3）以促进tau蛋白的过度磷酸化[76]，并通过抑制胰岛素降解酶（IDE）、neprilysin和α-分泌酶来减少淀粉样蛋白的清除[77]。携带淀粉样蛋白生成酶的自噬小体积累和低灌注会进一步加速神经退化。胰岛素抵抗相关的氧化应激会损伤神经元膜和线粒体，而肥胖引起的慢性炎症会升高TNF-α、IL-1β和IL-6，损害突触可塑性和认知功能。肥胖中的瘦素和脂联素水平升高也会改变神经元信号传导和淀粉样蛋白聚集[78]。临床研究表明，糖尿病中的肌肉减少肥胖与较差的认知评分相关（β = -1.44，95% CI –2.82至–0.06，P = 0.041）[32]，并且与更高的痴呆风险相关（HR = 1.14，95% CI 1.07–1.21）[30]，认知风险随着2型糖尿病（T2DM）病程的延长而增加（非轻度认知障碍组为14 ± 9年，轻度认知障碍组为17 ± 9年，P < 0.01）[31]。
5. 链接大脑和肌肉萎缩的临床生物标志物
5.1. 血液生物标志物
血液生物标志物代表了肌肉减少和认知衰退之间的潜在交集，相关临床研究总结在表2中。
表2. 链接肌肉减少和神经退化的血液生物标志物。
作者，年份，研究标题，研究设计，样本量（N），生物标志物，主要发现
炎症标志物：
Haeri等人，2024年，研究观察早期和晚期老年人炎症标志物与肌肉和认知功能的关系
观察性研究，200人，CRP、TNF-α、TNFR1、TNFR2、IL-10，在虚弱和多发性疾病的早期老年人中，CRP、TNF-α、TNFR1和TNFR2与握力相关，IL-10与认知功能相关[79]。
Merchant等人，2023年，研究运动认知风险综合征与肌肉减少和全身炎症在前虚弱老年人中的关联
横断面研究，397人，TNF-α、IL-10/TNF-α比率、PGRN/TNF-α比率，运动认知风险综合征中观察到TNF-α升高和IL-10/TNF-α比率及PGRN/TNF-α比率降低[80]。
激素与代谢标志物：
Jones等人，2022年，系统综述，探讨肌肉减少个体下肢肌肉功能的生物标志物
系统综述，3306人，游离睾酮与肌肉减少个体的下肢肌肉力量呈正相关[82]。
Liu等人，2025年，2型糖尿病患者皮质醇昼夜节律与肌肉减少的横断面研究
横断面研究，128人，在2型糖尿病患者和非功能性肾上腺腺瘤患者中，肌肉减少患者夜间皮质醇水平较高[83]。
神经营养因子与神经肌肉接头标志物：
Karim等人，2021年，使用慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者神经肌肉接头退化的多重生物标志物预测肌肉减少
前瞻性队列研究，161人，CAF22、GDNF-CAF22和GDNF在健康对照组和COPD诊断时预测肌肉减少。CAF22和GDNF也与肌肉减少指数显著相关[84]。
Siuda等人，2017年，认知障碍与血清BDNF水平
横断面研究，378人，血清BDNF水平与认知障碍程度呈负相关[85]。
Angelucci等人，2010年，阿尔茨海默病（AD）和轻度认知障碍（MCI）患者的血清BDNF水平升高
横断面研究，170人，MCI和AD患者的血清BDNF水平显著较高[86]。
神经退行性标志物：
Ceolin等人，2025年，阿尔茨海默病血液生物标志物与肌肉减少发病率和进展的关联：一项基于人群的12年研究
前瞻性队列研究，2291人，NfL与更严重的肌肉减少轨迹和更早的发病年龄相关[87]。
He等人，2020年，血浆Aβ和神经纤维轻链与非痴呆老年人认知和身体功能下降的相关性
前瞻性队列研究，452人，纵向分析显示，低血浆Aβ42/Aβ40比率和高NfL与更大的认知和身体下降相关[88]。
Ornago等人，2025年，社区居住老年人阿尔茨海默病血液生物标志物和12年肌肉力量轨迹的队列研究
前瞻性队列研究，1953人，p-tau217与更快的握力下降相关，独立于MMSE评分[89]。
氧化应激标志物：
Padurariu等人，2009年，轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者血清中某些氧化应激标志物的变化
横断面研究，45人，MCI和AD患者的血清SOD低于同龄对照组[90]。
Bellanti等人，2023年，肌肉减少与循环抗氧化剂/氧化剂平衡和先天免疫反应标志物的变化相关
横断面研究，32人，肌肉减少患者的SOD1表达降低[91]。
Kim等人，2024年，血液GDF-15与血液透析患者认知功能障碍的关联
回顾性研究，92人，血液透析患者中认知障碍组的血清GDF-15显著升高[92]。
Kim等人，2021年，社区居住老年人中升高的生长分化因子-15与肌肉减少的关联
观察性研究，92（横断面），788（2年前瞻性），肌肉减少患者的血清GDF-15中值高于非肌肉减少对照组（1221 pg/mL vs 1019 pg/mL，P < 0.001）[93]。
5.1.1. 炎症标志物
全身炎症是肌肉减少和认知障碍共同的病理生理过程。CRP、TNF-α、肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）和肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）与HGS下降相关，而降低的TNFR1和升高的白细胞介素-10（IL-10）分别与短期身体表现测试（SPPB）和蒙特利尔认知评估（MoCA）评分下降相关[79]。因此，虽然个别炎症标志物可能更具体地映射到不同的身体和认知领域，但它们共同可以量化肌肉和大脑的炎症负担。运动认知风险综合征（MCRS）也表现出TNF-α升高、IL-10/TNF-α比率降低和PGRN/TNF-α比率降低[80]。炎症标志物可能反映了同时存在的全身炎症、肌肉代谢障碍和认知功能障碍：肝脏虚弱指数与IL-6、TNF受体II、肌酐与胱氨酸C比率以及组合Trails A/B测试独立相关[81]。值得注意的是，综合炎症面板可能更好地反映复杂的炎症环境、肌肉减少和认知衰退之间的关系。
5.1.2. 激素与代谢标志物
代谢失调也可能产生连接肌肉和大脑健康的血液生物标志物。值得注意的是，胰岛素及其相关因子似乎在肌肉和大脑的合成代谢中起重要作用，因此可能是可调节的上游指标。特别是，血清IGF-1浓度与所有认知功能领域和步态速度相关；然而，低IGF-1与认知表现较差的相关性比与肌肉测量更一致。鉴于胰岛素抵抗在肌肉减少和认知障碍中的强化作用，胰岛素抵抗的代谢组学标志物也可能被考虑在内。
同样，循环中的性激素（如睾酮、雌激素）水平与认知和身体表现相关。独立研究表明，睾酮水平与痴呆患病率和肌肉力量下降显著相关[61,82]。雌激素水平也与认知障碍风险相关，肌肉力量下降与绝经期间的雌激素下降同时发生[94]。对游离、生物利用度和总性激素的单独测量可以提供更细致的风险分层，特别是因为年龄相关的性激素结合球蛋白（SHBG）变化可能会使总浓度与组织水平信号分离。然而，关于性激素与认知功能之间联系的证据似乎很少且不一致。
皮质醇在阿尔茨海默病患者中也升高，与认知功能的某些方面呈负相关。在2型糖尿病患者和非功能性肾上腺腺瘤的队列中，肌肉减少患者的皮质醇水平较高[83]。值得注意的是，皮质醇水平具有昼夜变化，因此如果用作生物标志物，测量应与标准化时间或生理锚点（如醒来后时间）相关联，以建立有效的基线。
维生素D缺乏也可能与肌肉减少和认知障碍有关。小规模研究表明，25-羟基维生素D独立介导虚弱对认知功能的影响，并与WMH负担、身体表现和认知障碍相关[26,27]。然而，由于类似的结果尚未在更大规模的研究中得到广泛共识的复制，维生素D的预测价值尚未得到证实。
重要的是，激素和代谢因子表现出明显的多效性，在许多超出肌肉减少和认知障碍的情况中都会受到影响，这限制了它们作为独立生物标志物的预测能力。因此，这些因素最好在纵向轨迹中的多标志物面板中结合临床表型进行分析。尽管如此，由于许多因素位于蛋白质稳态、线粒体生物能量学和神经营养信号通路的上游，它们不仅可以作为疾病风险和进展的标志物，还可以作为可操作的靶点。
5.1.3. 神经营养因子和神经肌肉接头标志物
神经肌肉接头（NMJ）和神经营养因子被认为是肌肉减少和认知障碍之间的连接点，这引发了对相关生物标志物的兴趣，以便进行共同干预和预后预测。CAF22和GDNF在整合到共同预测生物标志物面板中时能够预测肌肉减少[84]。两者都与HGS显著相关，尽管BDNF没有。虽然低BDNF与认知障碍相关[85]，但其他研究在AD和MCI中发现高BDNF[86]，这暗示了一种潜在的抛物线关系或AD阶段依赖性。
5.1.4. 神经退行性标志物
神经元病理的生物标志物与认知障碍和肌肉减少都有关。血液中神经纤维轻链（NfL）的增加，在神经退行性病变中经常观察到，也与更严重的肌肉减少轨迹独立相关[87]。血浆Aβ42/Aβ40比率低和NfL高的受试者也表现出更明显的认知评分和步态速度下降[88]。然而，这些结果并不一致，需要进一步分析。p-tau217的失调作为AD的核心生物标志物，在肌肉病理学中也越来越被认可。较高的血液p-tau217与椅卧站立测试中的更快下降相关，即使在调整MMSE评分后也是如此[89]。
5.1.5. 氧化应激标志物
氧化衍生物和抗氧化机制也是认知障碍和肌肉减少的潜在生物标志物。认知障碍与脂质过氧化增加和谷胱甘肽（GSH）防御减少相关。同样，在肌肉减少个体的血浆中，脂质过氧化产物（MDA + 4-HNE）升高；血液GSH在肌肉减少参与者中也降低。另一项研究表明，MCI和阿尔茨海默病患者的血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性显著降低[90]。SOD1在肌肉减少个体中的表达也降低[91]。值得注意的是，生长分化因子15（GDF-15）在包括氧化应激在内的应激条件下常常被诱导，作为潜在的生物标志物具有前景。一项研究表明，认知功能障碍患者的血清GDF-15水平较高（7500.42 pg/mL，P = 0.001），当血清GDF-15超过5408.33 pg/mL时，K-MMSE评分的风险增加[92]。同样，韩国虚弱和衰老队列研究显示，肌肉减少组的GDF-15浓度中位数较高（1221 pg/mL vs 1019 pg/mL，P < 0.001）[93]，其中最高三分位的肌肉减少可能性大于最低三分位。
5.2. 影像生物标志物
研究连接肌肉减少和认知障碍的影像生物标志物可以提供共同的病理生理学证据，并有助于早期检测和风险分层。相关研究已总结在表3中。表3：将肌肉减少与神经退行性变关联的影像生物标志物。
**作者** | **年份** | **研究标题** | **研究设计** | **样本量（N）** | **生物标志物** | **关键发现**
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
| Kim等人，2024年 | **肌肉减少是阿尔茨海默病连续体及相关临床结果的预测因子** | **横断面研究** | 142 | **海马体积** | 肌肉减少与海马体积减少显著相关（β = −0.206, P = 0.020）[95,96]
| Gurholt等人，2024年 | **关联肌肉减少、脑结构和认知表现：一项大规模的英国生物银行研究** | **横断面研究** | 3370 | **皮质厚度、脑体积、分数各向异性** | 白质分数各向异性降低、区域脑体积和皮质厚度与可能的肌肉减少及肌肉脂肪浸润相关 [96]
| Tanabe等人，2019年 | **脑萎缩和颊肌肌肉减少与老年创伤患者1年死亡率的关系** | **回顾性研究** | 327 | **脑萎缩** | 有脑萎缩和颊肌肌肉减少的患者1年死亡率高于没有这些情况的患者（RR = 3.1, 95% CI 1.5−6.6, P = 0.01）[97]
**神经退行性机制**
Kim等人，2024年 | **使用多模态神经成像开发肌肉减少导致认知障碍的预测模型** | **横断面研究** | 528 | **Aβ滞留、室周白质高信号（pvWMH）** | 骨骼肌指数与Aβ滞留负相关；pvWMH与握力呈负相关，与五次坐起测试呈正相关 [98]
**微观结构与功能脑变化**
Liu等人，2020年 | **小脑-边缘系统神经回路是生理认知衰退综合征的新生物标志物** | **横断面研究** | 1196 | **小脑-海马/杏仁核通路连接** | 生理认知衰退综合征（PCDS）中，海马-杏仁核-小脑连接异常，平均、径向和轴向扩散率增加（均为P < 0.05）[99]
Demura等人，2022年 | **肌肉减少和附肢骨骼肌质量下降与正常认知向阿尔茨海默病进展的中枢自主网络关键枢纽的灌注不足相关** | **横断面研究** | 95 | **区域脑血流（rCBF）** | 肌肉减少和低附肢骨骼肌质量与低rCBF显著相关 [100]
**肌肉脂肪浸润**
Tian等人，2024年 | **肌肉间脂肪和炎症在肌肉线粒体与认知和运动能力关联中的中介作用** | **横断面研究** | 596 | **肌肉间脂肪（IMF）、运动后磷酸肌酸恢复率（kPCr）** | IMF与认知（DSST、TMT-A、木钉板主导手部表现）和身体功能（常规步速、HABCPPB、400米步行时间）的测量均显著相关（均为P < 0.05）；kPCr与认知（DSST、TMT-A、步速、木钉板主导手部表现）和身体功能（常规步速、HABCPPB、400米步行时间）的相关性更强（均为P < 0.005）[101]
**肌肉质量与肌肉厚度**
Zhu等人，2025年 | **颞肌厚度作为新的生物标志物：其与中国人阿尔茨海默病病理和认知障碍的关联** | **横断面研究** | 80 | **颞肌厚度（TMT）** | TMT在MCI和AD患者中较薄，与MoCA-B评分呈正相关（r = 0.124, P = 0.001），与MCI风险呈负相关（OR = 0.494, 95% CI 0.287–0.849, P < 0.05），也与脑tau负担负相关（P < 0.01）[102]
Tou等人，2021年 | **脂肪质量和肌肉功能与认知障碍的关联，但瘦质量无关：Yishun研究** | **横断面研究** | 542 | **附肢瘦质量指数（ALMI）** | 低ALMI与认知障碍无显著关联 [103]
van Dam等人，2018年 | **肌肉力量和肌肉质量较低的老年患者认知功能较低** | **前瞻性研究** | 371 | **骨骼肌质量（SMM）、附肢瘦质量（ALM）** | 低SMM（P < 0.01）和ALM（P < 0.05）与认知功能下降相关 [104]
**线粒体功能**
Tian等人，2023年 | **骨骼肌线粒体功能预测认知障碍，并与阿尔茨海默病和神经退行性变的生物标志物相关** | **观察性研究** | 469 | **运动后磷酸肌酸恢复率（kPCr）** | kPCr每增加一个标准差，MCI或痴呆发展的风险降低52%，Pittsburgh Compound B呈阳性的几率降低59% [105]
**5.2.1 脑萎缩**
脑萎缩区域是肌肉减少与认知障碍之间的潜在机制联系。研究发现肌肉减少与海马体积减少（β = −0.206, P = 0.020）和较差的认知结果相关（MMSE较低，β = −1.364, P = 0.025；Seoul言语学习测试（SVLT）较低：β = −1.077, P = 0.025；临床痴呆评分–盒子总和（CDR-SOB）分数较高，β = 0.783, P = 0.022）[95]。一项英国生物银行研究在68个皮质分区中的27个发现皮质变薄，在31个受试结构中的19个发现脑体积减少（P < 0.0001）[96]。皮质变薄最显著发生在顶叶和颞叶的后中央和上颞回，而体积减少最显著发生在下脑干、小脑白质和小脑皮质。这些脑区域的减少可能解释了运动控制和认知处理的下降。此外，有颊肌肌肉减少和脑萎缩的患者在遭受创伤后1年死亡率高于没有这些情况的患者（RR = 3.1, 95% CI 1.5−6.6, P = 0.01）[97]，这表明其在临床监测和风险分层中的潜在用途。
**5.2.2 神经退行性机制**
有趣的是，Aβ滞留（β = −0.132, P = 0.006）和室周白质高信号（β = −0.133, P = 0.006）会加剧脑萎缩，分别与骨骼肌指数（β = −0.307, P = 0.007）和HGS（β = −0.265, P = 0.030）相关[98]。这些发现表明阿米洛伊德病理和脑血管功能障碍可能是肌肉减少与神经退行性变之间的潜在机制中介。确实，一项前瞻性研究发现，根据正电子发射断层扫描（PET）上的Aβ沉积量，位于阿尔茨海默病连续体更远端的参与者有更高的肌肉减少比例（OR = 4.99, P = 0.004），同时海马体积也减少[95]。尽管需要进一步研究来了解其背后的机制，但据推测Aβ沉积可能促进自噬功能障碍、炎症、氧化应激和大脑、神经肌肉接头及肌肉中的钙失衡等共同病理过程，而更大的白质高信号负担与更多的腔隙性梗死和脑微出血相关。
**5.2.3 微观结构和功能脑变化**
其他神经影像生物标志物也显示出与肌肉减少的联系。I-Lan纵向衰老研究（ILAS）的扩散加权纤维束成像数据显示，生理认知衰退综合征患者的脑小脑-海马/杏仁核通路连接受损（左/右平均/径向/轴向扩散率：均为P < 0.05）[99]。这表明运动控制区域和记忆区域之间的连接受损可能将肌肉和认知功能障碍联系起来。白质的结构完整性也受到影响，因为在48个受试脑区域中的37个，可能的肌肉减少患者的分数各向异性（FA）较低（P < 0.0001）[96]。FA差异在最明显的区域包括脑桥、内侧丘脑束、上小脑桥和小脑体及小脑膝部，这可能表明对运动控制、执行功能和半球间通信重要的区域的结构损伤可能导致肌肉减少患者的运动和认知功能受损。此外，肌肉减少和附肢骨骼肌质量下降与关键中枢自主网络区域的灌注不足相关，如在3D立体定向放射治疗（3DSRT）中评估的左岛叶（曲线下面积（AUC）= 66%，P = 0.008）、左前扣带回皮层（AUC = 70%，P = 0.001）、左下丘脑（AUC = 66%，P = 0.008）和左杏仁核（AUC = 66%，P = 0.008）[100]。因此，中枢自主网络关键区域的灌注不足可能与肌肉减少有关，再次表明血管功能障碍是潜在机制。
**5.2.4 肌肉脂肪浸润**
关于肌肉的影像生物标志物，肌肉脂肪浸润（MFI）与认知和运动功能测试表现显著相关（均为P < 0.05），如DSST、木钉板主导手、轨迹测试部分A、Health ABC身体功能电池和常规步速[101]。因此，较高的MFI反映了较差的肌肉质量，可能作为较差的身体和认知功能的标志。此外，较薄的皮质（68个皮质分区中的52个，均为P < 0.001）、脑萎缩（31个脑体积中的11个，均为P < 0.001）和较低的FA（48个白质区域中的30个，均为P < 0.001）都与较高的MFI相关 [96]。这表明不良的骨骼肌组成可能与大脑的结构完整性有关。
**5.2.5 肌肉质量和肌肉厚度**
通过T1加权磁共振成像（MRI）评估的颞肌厚度与MoCA评分呈正相关（r = 0.124, P = 0.001），MCI风险降低（OR = 0.494, 95% CI 0.287–0.849, P < 0.05），并与脑tau沉积负相关（P < 0.01）[102]。因此，肌肉厚度降低可能间接反映神经退行性和认知衰退。虽然认知衰退的标志物倾向于与肌肉力量或身体表现相关，但肌肉质量与认知障碍之间的关联不太明确。例如，一项横断面研究发现，较低的步速和高脂肪质量指数（FMI）分别与认知障碍相关，但与附肢瘦质量（ALM）无关[103]。然而，另一项前瞻性队列研究发现，较低的认知功能与较低的骨骼肌质量（P < 0.01）和ALM（P < 0.05）相关[104]。需要进一步的研究和荟萃分析来澄清肌肉质量与认知障碍之间的关系。
**5.2.6 线粒体功能**
通过运动后磷酸肌酸恢复率（kPCr）评估的改善的骨骼肌线粒体功能与MCI和痴呆风险降低、较低的阿米洛伊德 tracer摄取和较低的神经炎症相关[105]，表明肌肉能量学的生物标志物可能指示神经病理生理和认知功能下降。kPCr还与轨迹测试部分A的表现、步速和Health ABC身体功能电池相关（P < 0.005），其中肌肉内脂肪、总白细胞（WBC）、中性粒细胞计数和红细胞沉降率（ESR）介导这些关联[101]。这表明线粒体功能障碍、肌肉内脂肪和炎症是导致肌肉减少和认知障碍的相关途径。
**6. 临床管理意义**
**6.1 综合筛查策略**
**6.1.1 神经退行性障碍诊所中的肌肉减少筛查**
肌肉减少在神经退行性障碍中的双向相互作用要求在痴呆诊所常规进行肌肉减少评估。HGS和步速与社区居住老年人的认知功能相关，可用作痴呆诊所中更好的风险分层工具[106]。然而，典型的社区居住人群肌肉减少筛查算法可能不适用于痴呆人群。Bramato等人建议，改良版的3项SARC-F（SARC-F-3）的敏感性较低（9.7%，95% CI 2.0–25.8，与EWGSOP1相比；Mini-Sarcopenia Risk Assessment（MSRA-5）的敏感性分别为3.2%，95% CI 0.1–16.7，与EWGSOP1相比；0%，95% CI 0.0–45.9，与EWGSOP2相比），在AD患者中筛查肌肉减少时效果不佳[107]。因此，需要更多研究来验证适当的筛查工具并改进这一患者群体的筛查方法。
**6.1.2 血液生物标志物用于风险分层**
基于血液的标志物为识别AD和肌肉减少患者的风险提供了实用方法。例如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、血小板与淋巴细胞比率（PLR）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）和肌酐与胱抑素C（Cr/CysC）等比率已被描述为肌肉减少的指标[108]。其中，升高的Cr/CysC预示AD患者的死亡率较高（β = 24.4%，P = 0.024），而非肌肉减少患者为13.8%[108]。与痴呆相关的生物标志物，包括血浆NfL、磷酸化tau（p-tau181, p-tau217）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），与较差的肌肉减少轨迹（p-tau181：OR = 1.24, 95% CI 1.09–1.42, P = 0.002；NfL：OR = 1.56, 95% CI 1.30–1.91, P < 0.001）和更快的HGS下降速度（p-tau181：每年β = −0.12, 95% CI –0.17 to −0.07, P < 0.0001；p-tau217：每年β = −0.13, 95% CI –0.20 to −0.07, P < 0.0001；NfL：每年β = −0.05, 95% CI –0.09 to −0.001, P = 0.047）相关[87,89]。这些发现表明血液检测可能有助于分层风险并指导管理。
**6.1.3 MRI用于风险分层**
MRI上的颞肌厚度（TMT）已被探索作为肌肉减少和认知衰退的标志物。TMT与附肢骨骼肌质量（r = 0.379, P = 0.001）和MMSE认知表现（r = 0.350, P = 0.003）相关，尽管教育水平可能影响这种关联[109]。在AD和路易体痴呆（DLB）中，TMT降低与更快的功能下降（DLB：β = −0.123, P = 0.007）和更高的死亡风险（DLB：HR = 0.767, P = 0.019；AD：HR = 0.834, P = 0.031）相关[110]。与双能X射线吸收测量（DXA）或其他基于MRI的肌肉测量方法不同，TMT可以在常规脑成像中进行评估。尽管证据有限，但它支持其作为诊断和预后的联合标志物的潜力。
**6.1.4 老年咨询中的功能测试**
功能评估对于评估有肌肉减少和认知障碍的老年人至关重要。全面老年评估（CGA）整合了认知测试、身体功能、营养状况和情绪评估，以便为多病共患患者提供个性化干预。尽管CGA（社区健康评估）非常适合用于多发病情况的筛查，但其较长的评估时间限制了其作为早期检测肌肉减少症（sarcopenia）工具的适用性。将CGA的某些组成部分纳入常规筛查中，可能有助于更早地识别肌肉减少症和认知功能下降，尤其是在有风险的中年人群中。对于患有冠状动脉疾病的中老年人来说，步速（OR = 0.015，95% CI 0.001–0.232，P < 0.05）和小腿围度（OR = 0.650，95% CI 0.503–0.839，P < 0.05）与根据低手握力（HGS）定义的肌肉减少症风险相关 [111]。同样，从中年到老年的HGS下降与全脑体积减少（cm³）（β = –13.38，95% CI –24.12 至 –2.64，P < 0.05）、流体认知能力下降（β = –0.33，95% CI –0.58 至 –0.13，P < 0.05）以及痴呆症风险增加（OR = 1.51，95% CI 1.14–1.99，P < 0.01）有关 [112,113]。老年人中存在轻度认知功能障碍（MCI）也预示着未来10年内可能出现肌肉减少症（OR = 1.236，95% CI 1.090–1.596，P = 0.01） [5]。综合这些发现，支持从中年开始重新使用CGA的组成部分进行定期筛查，以更好地管理老年人群中的肌肉减少症和神经退行性疾病的负担。
6.2 共享干预措施
理解肌肉和认知功能下降的共同机制途径激发了一些共享干预措施，这些措施在管理肌肉减少症和神经退行性疾病方面取得了令人鼓舞的结果。关于各种药物在肌肉减少症和认知障碍治疗中的潜在作用的研究已在表4中总结。
表4. 共享干预措施概述。
1. 神经退行性疾病的干预措施
首作者（年份）研究标题研究设计研究对象（N）干预措施结果关键发现
1-1 抗TNF药物
Zhou等人（2020年）
阻断肿瘤坏死因子（TNF）的药物与类风湿性关节炎和银屑病患者患阿尔茨海默病（AD）的风险降低有关
回顾性病例对照研究55,954,070人TNF阻断药物（阿达利姆单抗、依那西普、英夫利昔单抗）AD发病率
• 使用抗TNF药物治疗的类风湿性关节炎患者（RA）患AD的风险较低（所有P < 0.0001）。
• 使用抗TNF药物治疗的银屑病患者（依那西普：P = 0.00083；阿达利姆单抗：P = 0.002）患AD的风险较低 [114]。
1-2 他汀类药物
Westphal等人（2025年）
他汀类药物的使用与痴呆症风险：系统评价和更新后的荟萃分析
系统评价和荟萃分析7,786,651人
他汀类药物全因痴呆、AD和血管性痴呆
• 他汀类药物的使用显著降低了痴呆症的风险（HR = 0.86，P < 0.001）。
• 他汀类药物也显著降低了AD的风险（HR = 0.82，P < 0.001）。
• 未发现对血管性痴呆风险有显著影响。
• 在特定他汀类药物中，罗苏伐他汀对全因痴呆的保护作用最强（HR = 0.72，95% CI 0.60–0.88） [115]。
1-3 强化血压控制
Williamson等人（2019年）
强化血压控制与标准血压控制对可能痴呆的影响：一项随机临床试验（SPRINT MIND）
随机临床试验936人
强化血压控制（收缩压<120 mmHg） vs 标准血压控制（收缩压<140 mmHg）
新发轻度认知功能障碍（MCI）、可能痴呆的复合结果
在高血压成人中：
• 强化血压控制降低了MCI的风险（HR = 0.81，P = 0.007）以及MCI/可能痴呆的复合风险（HR = 0.85，P = 0.01）。
• 单独强化血压控制并未显著降低可能痴呆的风险 [116]。
He等人（2025年）
未控制高血压患者的血压降低与全因痴呆：一项开放标签、盲法终点、群随机试验（CRHCP-3）
群随机、开放标签、盲法终点33,995人
强化血压控制（<130/80） vs 标准护理
新发全因痴呆（主要）、不良事件
在未控制高血压的成人中：
• 强化血压降低降低了全因痴呆的风险（RR = 0.85，P = 0.0035）和严重不良事件的风险（RR = 0.94，P = 0.0006） [117]。
Hughes等人（2020年）
降压与新发痴呆或认知障碍的关联：一项系统评价和荟萃分析
RCTs的系统评价和荟萃分析92,135人
抗高血压治疗 vs 对照组（安慰剂、其他抗高血压药物、更高血压目标）
新发痴呆/认知障碍
在高血压成人中：
• 使用抗高血压药物降压与新发痴呆或认知障碍的风险显著降低（OR = 0.93；ARR = 0.39%，P = 0.01）。
• 观察到认知功能下降的风险显著降低（OR = 0.93；ARR = 0.71%，P = 0.02） [118]。
1-4 苯二甲双胍
Zhang等人（2022年）
他汀类药物的使用与糖尿病成人认知障碍风险降低有关：一项系统评价和荟萃分析
系统评价和荟萃分析
未报告
单用苯二甲双胍 vs 其他抗糖尿病药物或不使用药物
糖尿病无认知障碍史成人中的认知功能障碍和痴呆风险或发病率：
• 苯二甲双胍与认知功能障碍的发生率较低有关（P = 0.03）。
• 使用苯二甲双胍还降低了痴呆的风险（P = 0.003）。
• 对阿尔茨海默病的风险无显著影响（P = 0.22） [119]。
1-5 运动
Yang等人（2025年）
有氧运动对阿尔茨海默病患者认知功能和生活质量的影响：一项系统评价和荟萃分析
RCTs的系统评价和荟萃分析1286人
有氧运动 vs 常规护理/拉伸
认知功能、生活质量、抑郁
在阿尔茨海默病患者中：
• 有氧运动改善了认知功能。
• 在MMSE、ADAS-cog和生活质量方面观察到改善（所有P < 0.05）。
• 未观察到对抑郁症状的影响（P = 0.21） [120]。
1-6 Omega-3脂肪酸补充
Wei等人（2023年）
Omega-3脂肪酸与痴呆和认知下降的关系：来自补充剂、饮食摄入和血液标志物的前瞻性队列研究的证据
队列研究和荟萃分析
队列研究：1135人
荟萃分析：103,651人
Omega-3脂肪酸补充
新发AD、AD风险、全因痴呆或认知下降
• 长期补充Omega-3脂肪酸降低了队列研究中AD的风险（HR = 0.36，P = 0.004）。
• 荟萃分析显示，Omega-3脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸（DHA），显著降低了全因痴呆或认知下降的风险（RR = 0.82，P = 0.001）。
• 更高剂量的DHA或二十碳五烯酸（EPA）进一步降低了认知下降的风险 [121]。
1-7 蛋白质补充
Li等人（2025年）
12个月乳清蛋白粉干预对轻度认知障碍老年人认知功能的影响：一项随机对照试验
随机对照试验107人
乳清蛋白粉补充 vs 安慰剂
在轻度认知障碍老年人中：
• 12个月的乳清蛋白补充显著改善了整体认知功能（MoCA MD = 1.81，P < 0.001）。
• 注意力也有所改善（MD = 2.72，P < 0.05） [122]。
1-8 维生素D补充
Ghahremani等人（2023年）
维生素D补充与新发痴呆：性别、APOE和基线认知状态的影响
前瞻性队列研究12,388人
维生素D补充
新发痴呆
在无痴呆的人群中：
• 维生素D暴露与较低的痴呆发病率相关（HR = 0.60，P < 0.001） [123]。
1-9 地中海饮食
Fekete等人（2024年）
地中海饮食在降低认知障碍、痴呆和阿尔茨海默病风险中的作用：一项荟萃分析
荟萃分析
未报告
坚持地中海饮食
新发认知下降、痴呆、AD
在阿尔茨海默病或认知下降的成人中：
• 更高的地中海饮食依从性与认知障碍、痴呆和AD的风险降低相关（所有P < 0.01） [124]。**干预措施治疗肌肉减少症**
**第一作者（年份）** | **研究标题** | **研究设计** | **研究对象（N）** | **干预措施** | **结果** | **主要发现**
|---------------|--------------|------------------|------------------|----------|------------|-------------------|
| 2-1 | 抗TNF制剂 | Subramaniam等人（2015） | 炎症性肌肉萎缩（肌肉减少症）在克罗恩病中的逆转 | 前瞻性、重复测量队列研究 | 19人 | 英夫利昔单抗 | 股四头肌体积和最大收缩力，国际身体活动问卷 | 在克罗恩病患者中：
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| | | 英夫利昔单抗与股四头肌体积（P = 0.010）和25周时的股四头肌力量（P = 0.002）显著增加相关 | | | | | |
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| | | | 血清IL-6水平在25周时显著降低（P = 0.037） [125] | | | | |
**2-2** | 他汀类药物 | Valdiviesso等人（2022） | 心力衰竭门诊患者中他汀类药物与肌肉减少症发生率的降低 | 横断面研究 | 136人 | 他汀类药物使用与否 | 肌肉减少症发生率 |
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| | | 他汀类药物使用与肌肉减少症呈负相关（OR = 0.03, P = 0.003） [126] | | | | | |
| | | 社区居住的老年人中的他汀类药物治疗、肌肉功能与跌倒风险 | 前瞻性基于人群的队列研究 | 774人 | 他汀类药物使用与否 | 跌倒风险、腿部力量、腿部肌肉质量 |
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**2-3** | 强化血压控制 | Mirzai等人（2024） | 肌肉减少症与强化血压控制的效果及安全性：SPRINT的二次分析 | 2571人 | 强化（<120毫米汞柱收缩压） vs 标准（<140毫米汞柱收缩压）血压控制 | 心血管疾病事件、全因死亡率、严重不良事件 | 在有肌肉减少症的老年高血压患者中：
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**2-4** | 二甲双胍 | Hu等人（2025） | 探索二甲双胍对肌肉减少症的保护作用：来自队列研究和遗传学的见解 | 横断面研究 | 354人 | 二甲双胍使用与否 | 握力强度、身体组成、步态速度以及骨质疏松和脆弱相关事件及死亡率 | 在2型糖尿病的老年人中：
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**2-5** | 运动 | Sun等人（2025） | 抗阻训练对肌肉减少症老年人身体组成、肌肉力量和生物标志物的影响：随机对照试验的元分析 | 959人 | 抗阻训练 vs 无运动/仅健康教育训练 | 肌肉减少症老年人 |
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**6.2.1. 免疫调节** |
升高的TNF-α水平与认知障碍、神经退行性疾病和肌肉减少症有关。在类风湿关节炎（RA）患者中，TNF-α阻断疗法如依那西普（调整后的风险比[AOR] = 0.34，95% CI 0.25–0.47，P < 0.0001）、阿达利姆单抗（AOR = 0.28，95% CI 0.19–0.39，P < 0.0001）或英夫利昔单抗（AOR = 0.52，95% CI 0.39–0.69，P < 0.0001）与阿尔茨海默病（AD）的风险降低相关[114]。此外，在小型初步试验中观察到依那西普治疗AD患者的语言流畅性、失语症和MMSE表现有所改善[142]。然而，Butchart等人在一项小型双盲RCT中发现依那西普对认知、行为或整体功能没有显著影响[143]。关于他汀类药物在肌肉减少症中的应用，证据仅限于小型试验，最多只能证明概念可行性。Subramaniam等人在一项前瞻性队列研究（N = 19人）中报告使用英夫利昔单抗可增加克罗恩病患者的腓肠肌体积（P = 0.010）和腿部力量（P = 0.002）[125]。仍然需要足够样本量的随机对照试验来确定TNF-α阻断在治疗AD和肌肉减少症方面的有效性。尽管如此，炎症在肌肉丢失和认知衰退病理生理学中的明确作用为继续探索抗炎策略作为潜在的联合治疗手段提供了 strong rationale。具有抗炎作用的他汀类药物可能对肌肉减少症和神经退行性疾病（这两种疾病在该患者群体中常见的共病）具有治疗效果。在一项系统评价和元分析中，他汀类药物的使用显著降低了痴呆（HR = 0.86，95% CI 0.82–0.91，P < 0.001）和AD（HR = 0.82，95% CI 0.74–0.90，P < 0.001）的风险，其中罗苏伐他汀对所有原因导致的痴呆具有最强的保护作用（HR = 0.72，95% CI 0.60–0.88）[115]。关于肌肉结局的结果则较为复杂。在一项心力衰竭门诊患者的横断面研究中，他汀类药物使用与肌肉减少症风险呈负相关（OR = 0.03，95% CI 0.01–0.30，P = 0.003）[126]。然而，长期使用他汀类药物可能会引起肌肉无力、肌痛和肌病。他汀类药物使用与跌倒风险增加（基线他汀类药物使用者的平均差异[MD] = 0.17，95% CI 0.02–0.31，P = 0.022）以及腿部力量下降（基线和随访时他汀类药物使用者的MD = −5.02，95% CI –9.65至−0.40，P = 0.033）和腿部肌肉质量下降（基线和随访时他汀类药物使用者的MD = −0.30，95% CI –0.59至−0.01，P = 0.046）相关[127]。因此，需要进一步的RCT和元分析来更清楚地阐明肌肉减少症的结局，但他汀类药物的抗炎作用在对抗肌肉减少症和神经退行性疾病方面具有潜力。**胰岛素抵抗**
由于二甲双胍对炎症、氧化应激和线粒体功能的影响，人们对其重新用途以治疗其他疾病（如心血管疾病、阿尔茨海默病、帕金森病和肌少症）表现出极大的兴趣。研究发现，在患有糖尿病的老年人中，低剂量二甲双胍与较高的骨骼肌质量（OR = 1.24，95% CI 0.20–2.28，P = 0.02）、改善的握力（OR = 2.46，95% CI 0.16–4.75，P = 0.04）以及较低的死亡率（HR = 0.62，95% CI 0.54–0.71，P < 0.0001）相关 [130]。然而，在MET-PREVENT试验中，二甲双胍并未显著改善步态速度（m/s）（调整后的平均差异 [AMD] = 0.001，95% CI –0.06 to 0.06，P = 0.96），并且在可能存在肌少症的人群中耐受性较差 [131]。总体而言，关于二甲双胍治疗肌少症的证据不一致性限制了其临床应用，未来对该药物的荟萃分析可能会改善这一情况。
**二甲双胍在神经退行性疾病中的使用证据也不明确**。在2型糖尿病患者中，使用二甲双胍与较低认知障碍风险（AHR = 0.92，95% CI 0.85–0.99，P = 0.003）和痴呆风险（AHR = 0.90，95% CI 0.84–0.96，P = 0.003）相关，但与阿尔茨海默病无关 [119]。目前正在进行更大规模的随机对照试验（RCT）来研究二甲双胍对认知功能障碍的作用，例如“Alzheimer's disease Prevention”（MAP）研究。这些试验预计将为二甲双胍改善认知功能的潜力提供宝贵见解，并有助于寻找针对肌少症和认知退行的共同干预措施。
**6.2.4 运动**
生活方式干预是管理肌少症的关键手段之一。其中，抗阻训练（RT）被证明特别有效。抗阻训练显著提升了肌肉力量和功能指标（握力：SMD = 0.83，95% CI 0.43–1.23，P < 0.01，I2 = 76.2%；膝关节伸展力：SMD = 0.90，95% CI 0.50–1.30，P < 0.01，I2 = 81.7%；步态速度：SMD = 1.28，95% CI 0.36–2.19，P = 0.006，I2 = 89%；快速起立行走：SMD = –0.93，95% CI –1.30 to –0.56，P < 0.0001，I2 = 23%）[132,133]。将平衡训练加入抗阻训练中可进一步提高日常生活活动能力（IADL）的表现（Barthel指数变化幅度：SMD = 6.8，95% CI 1.4–12.1，P = 0.014）[134]。尽管关于抗阻训练对身体成分的影响结果尚无定论（包括体脂百分比减少和骨肌质量增加），但其对肌少症的功能改善效果仍然得到支持 [132,133]。总体而言，抗阻训练在肌少症管理中的益处是毋庸置疑的，应成为临床实践中的关键组成部分。
对于阿尔茨海默病患者，有氧运动干预显著改善了认知功能（MMSE：SMD = 0.95，95% CI 0.58–1.32，Z = 5.06，P < 0.00001；阿尔茨海默病评估量表-认知部分（ADAS-cog）：SMD = –0.67，95% CI –1.15 to –0.2，Z = 2.77，P = 0.006）和生活质量（SMD = 0.36，95% CI 0.08–0.64，Z = 2.51，P = 0.01）[120]。Sun等人的一项荟萃分析表明，不同神经退行性疾病中有效的运动类型可能有所不同 [144]。因此，进一步研究不同类型运动对认知功能的改善效果是必要的。
综合考虑，结合抗阻训练和有氧运动的多组分运动似乎是针对肌少症和认知衰退的最佳干预措施。然而，对于这一特定患者群体的运动强度和持续时间的具体建议尚未标准化。
**6.2.5 营养**
营养是管理肌少症的另一个关键方面，目前正被积极研究作为多种神经退行性疾病的干预方法。Omega-3多不饱和脂肪酸（n3-PUFA）被认为通过调节神经递质和大脑功能、减少炎症以及改善胰岛素抵抗和内皮功能来改善大脑和肌肉功能 [145]。RCT的荟萃分析表明，n3-PUFA可能降低阿尔茨海默病（HR = 0.36，95% CI 0.18–0.72，P = 0.0004）和全因痴呆或认知衰退的风险（RR = 0.82，P = 0.0001）[121]。补充n3-PUFA还与上肢力量（SMD = 1.68，95% CI 0.03–3.33，P < 0.05）、下肢力量（SMD = 0.73，95% CI 0.16–1.30，P < 0.05）和瘦肌肉质量（MD = 0.27，95% CI 0.04–0.051，P = 0.018）的改善相关，尽管关于高剂量还是低剂量更有效存在争议 [135,136]。然而，研究人群差异和诊断测试范围的不同可能限制了研究结果的可比性。尽管如此，n3-PUFA补充剂仍是治疗肌少症和神经退行性疾病的潜在策略，但需要进一步研究其最佳剂量。
蛋白质补充是管理肌少症的合理策略，因为随着年龄增长，维持肌肉质量需要更多的蛋白质摄入。在肌少症和体弱的老年人中，乳清蛋白补充显示出对身体功能（SMD = 1.211，95% CI 0.588–1.834，P < 0.05）和瘦肌肉质量（SMD = 0.982，95% CI 0.228–1.736，P < 0.05）的有益效果 [137]。这种效果在与其他干预措施（如抗阻训练和维生素D补充）结合使用时更为显著 [137,138]。最近的一项RCT显示，在患有轻度认知障碍（MCI）的老年人中，12个月乳清蛋白补充后，整体认知功能（MoCA）和注意力有显著改善 [122]。另一项关于饮食蛋白质对认知功能和脑血流量影响的RCT系统评价发现，与无蛋白或低蛋白对照组相比，蛋白质补充能够提升心理运动速度 [146]。这些发现表明，蛋白质补充可能对老年人具有多方面的益处，有助于缓解肌少症和促进认知健康，但需要更严格、标准化的试验来验证其治疗效果。
维生素D常被用于老年人骨骼健康，也可作为肌少症和神经退行性疾病的共同干预措施。一项RCT的系统评价和荟萃分析发现，维生素D与蛋白质联合补充可改善肌肉力量（HGS：SMD = 0.38，95% CI 0.18–0.47，P = 0.04，I2 = 76.2%；从坐到站的时间：SMD = 0.25，95% CI 0.06–0.43，P = 0.007，I2 = 0%）[140]。然而，单剂维生素D补充与SPPB评分显著下降（MD = –0.23，95% CI –0.40 to –0.06，P = 0.007，I2 = 0%）相关 [139]，对握力（MD = –0.07，95% CI –0.70 to 0.55，P = 0.82，I2 = 51%）、快速起立行走时间（MD = 0.07，95% CI –0.08 to 0.22，I2 = 0%，P = 0.35）、踝关节肌肉力量（MD = 0.06，95% CI –0.08 to 0.22，P = 0.77，I2 = 73%）或总体身体功能（MD = –0.02，95% CI –0.23 to 0.18，P = 0.83，I2 = 71%）没有显著影响 [139]。这表明维生素D可能是肌少症干预的有效补充剂，但不应单独使用。在认知方面，维生素D暴露与较低的痴呆发病率相关（HR = 0.60，95% CI 0.55–0.65，P < 0.001）[123]。总体而言，维生素D补充似乎对认知和肌肉健康都有益处，可以作为肌少症和神经退行性疾病现有干预计划的补充。
抗炎饮食也受到关注，因为这些疾病的发展与炎症机制有关。遵循地中海饮食（MeDi）与认知障碍（HR = 0.82，95% CI 0.75–0.89，P < 0.01）、痴呆（HR = 0.89，95% CI 0.83–0.95，P < 0.01）和阿尔茨海默病（HR = 0.70，95% CI 0.60–0.82，P < 0.01）的风险降低相关 [124]。然而，支持地中海饮食对认知结果正面影响的长期RCT较少，这需要未来进一步研究。虽然现有证据主要基于队列和观察性研究，但更大的依从性似乎能改善肌肉力量和步态速度等指标，尽管对肌肉质量的影响结果各不相同 [141]。虽然仍需要强有力的纵向对照试验来验证地中海饮食的有效性，但其有利的风险-效益比使其成为预防肌少症和神经退行性疾病的可行策略。
**7 当前证据基础的局限性和未来方向**
肌少症与神经退行性疾病之间的复杂相互作用要求从独立管理转向综合研究和临床方法。针对性的基础科学研究可以深入了解肌肉-大脑轴，从而发现新的治疗靶点。涉及基因组学、蛋白质组学和代谢组学的多组学研究有助于阐明肌少症和神经退行性疾病之间的共同生物标志物和遗传脆弱性。肠道-大脑-肌肉轴是另一个有前景的研究领域，其中纵向营养分析和微生物组数据可以为共同风险因素和干预措施提供进一步见解。随后，利用人工智能和计算机建模的高通量筛选方法可以帮助识别治疗候选物，扩展针对这些疾病的药物管理策略。
大多数肌少症研究集中在东亚和白人老年人群体中。然而，遗传、表观遗传和文化差异以及年龄相关的暴露和生物学过程可能影响不同人群的风险因素和治疗反应，限制了这些发现的可推广性。新证据表明，肌少症及其相关并发症（包括认知障碍）源于一生中风险因素的累积 [147]。因此，采用生命周期方法研究肌少症与神经退行性疾病之间的联系可以进一步了解导致疾病发展的共同机制的时间顺序。大规模的多民族纵向队列研究，使用标准化结局指标跟踪肌肉质量、力量、功能、脑结构和认知功能的变化，不仅有助于识别早期风险因素，还有助于明确疾病的预后和分期。这将为制定更精准的预防策略铺平道路，改进筛查方法以考虑肌少症与神经退行性疾病之间的双向关系。
识别和验证可用于肌少症和神经退行性疾病风险分层的生物标志物可以转变研究和临床实践。这些生物标志物有助于群体筛查和纵向研究，提供低成本的重复结局评估选项。某些生物标志物群组的升高可能指向不同的疾病原因，从而选择更加针对性的治疗计划。生物标志物还有助于早期检测亚临床变化，实现更稳健的疾病监测和治疗反应监测。然而，当前的生物标志物研究受到关于最具信息量的生物标志物群组的共识缺乏、纵向数据稀少以及目标人群验证研究不足的限制。未来研究应优先在明确的人群中进行临床验证，重点是非侵入性和低成本的分析方法，以确保可扩展性和全球适用性。像新加坡生物标志物和认知研究（BIOCIS）这样的纵向生物标志物研究可以帮助表征疾病中的生物标志物变化。建立基于生物标志物的风险分层标准国际共识可以加速其临床研究和医疗系统的应用。
目前关于肌少症和神经退行性疾病共同药理疗法的证据尚不充分。该领域的干预研究可以从多中心RCT中受益，这些研究同时考察肌肉和认知结局。由于生活方式干预已经是肌少症管理的重要方面，下一阶段的研究可以探索结合抗阻训练、营养优化、认知刺激或药物干预的多模式干预。一旦得到验证，生物标志物引导的方法可以整合到这些试验中，以实现治疗反应的动态监测和亚组分析，从而识别治疗结果的差异。这些信息可能对筛查和治疗决策产生上游影响，开启了精准医学在肌少症和神经退行性疾病领域的可能性。
最终，将肌少症和神经退行性疾病的研究联系起来的真正价值在于将这些知识整合到医疗系统中，以确保协调的预防、检测和管理策略。关于肌少症和神经退行性疾病患者的共同风险分层框架的国际或区域共识有助于这一问题。这还有助于减轻目前研究设计和结局测量中的显著异质性，促进该领域的最佳筛查、诊断和治疗策略的确定。多领域筛查工具，如临床虚弱量表（CFS）和世界卫生组织老年人综合护理框架（WHO ICOPE），旨在识别初级保健环境中的高风险个体，并可以考虑将其纳入国家护理模式中。这些工具可以作为各国制定针对特定人群的筛查策略的基础，以管理人群中的多重疾病。总之，一个有效管理老年人多重疾病的初级保健模式应关注目标人群的人口统计数据，并特别注意健康的社会决定因素。将基于社区的预防策略整合到生命周期框架中也应成为卫生保健政策的关键部分，特别是在预防肌肉减少症和神经退行性疾病方面，因为这些疾病的风险因素从早年期和中年期就开始累积。
8. 本综述的优点和局限性
本综述得益于全面的最新搜索，并纳入了多种研究设计，提供了现有文献的广泛概述。然而，在解释研究结果时需要考虑到一些方法学上的局限性。将选择范围限制在2000年及以后的临床研究可能会导致一些相关早期研究的遗漏。此外，我们故意采用宽泛的纳入标准，涵盖了各种研究设计和环境，这可能会引入内部有效性的差异，并降低研究之间的直接可比性。由于不同工作组对肌肉减少症的定义和测量方法缺乏一致性，我们选择了描述性的证据综合方法，而不是进行正式的荟萃分析。此外，可用数据主要来自发达国家且局限于特定种族群体，这可能会降低其在更多样化全球人群中的普遍性。此外，本综述包含了许多在共病背景下评估肌肉减少症或认知障碍的临床研究；在解释观察到的关联特异性时应考虑这一临床背景。最后，虽然我们提出了连接肌肉减少症和认知障碍的潜在病理生理途径，但直接的机制证据仍然相对有限，许多提出的途径是基于平行文献推断的，而不是在同一队列中同时研究这些机制联系的。解释这两种状况流行病学重叠的潜在途径尚未完全明确，因此仍然具有推测性。
9. 结论
现有文献提供了令人信服的证据，表明肌肉减少症和认知障碍并不是独立的病理过程，而是表现出显著共同病理生理特征的相互关联的综合征。认识到潜在生化机制的多效性可以将这两种状况置于一个共同的框架内，突出未来研究和临床管理的共同切入点——从生物标志物的鉴定和早期诊断，到预后和靶向治疗。
尽管有这些发现，关于这种关系的时间动态和双向性仍存在关键不确定性。澄清这些轨迹是未来研究的重要方向，有望在每个临床管理层面实现更高的特异性。尽管如此，临床证据支持炎症、血管、线粒体和代谢功能障碍是加速这两个系统衰退的共通因素。重要的是，新兴数据表明，针对这些重叠途径的干预措施——从免疫调节到代谢和激素疗法——可以在肌肉和大脑健康方面带来益处。
展望未来，基于生物标志物和机制的方法将对于支持具有共同风险的人群的综合护理至关重要。通过采用精准医疗框架，老年医学实践可以将肌肉减少症和认知障碍视为与年龄相关的衰退过程中的相互关联的维度，而不仅仅是孤立的综合征。确认共同的诊断和治疗目标对于将机制见解转化为实际策略至关重要，以实现早期交叉检测、风险分层和同时保护肌肉和认知功能的协同治疗策略。
CRediT作者声明
刘一鸣：撰写-原始草案，撰写-审阅与编辑，资源管理，数据整理。
谢嘉慧Clarice Chua：撰写-原始草案，资源管理，数据整理。
郭伟You Qi：撰写-原始草案，资源管理，数据整理。
王佳东James：概念制定，撰写-审阅与编辑，资源管理。
科学写作中关于生成式AI的声明
刘一鸣使用了ChatGPT-5.4来辅助校对过程，并检查所有关于参考文献格式的评论是否已按照建议的格式得到适当处理，异常格式的参考文献由人工进行了编辑。王佳东James和刘一鸣在提交前核实了所有建议，并对全文的准确性和原创性负全责。
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