**摘要**
**目的**
探讨2010至2017年间匈牙利妊娠糖尿病（GDM）的患病率趋势，以及空腹血糖、1小时和2小时负荷后血糖水平及其决定因素的变化。
**研究设计**
采用横断面普遍筛查方法（妊娠24-28周时进行3点75克口服葡萄糖耐量试验OGTT）。
**研究地点**
托尔纳县（匈牙利西南部）。
**研究对象**
2010至2017年间所有单胎妊娠妇女。
**研究方法**
纳入具有完整协变量（包括3点OGTT结果）且妊娠时间≥24周的妇女（共计7071名，占符合条件者的88.4%）。收集分娩后的暴露因素（已知的GDM风险因素），包括妊娠早期的BMI和OGTT结果。
**主要结局指标**
GDM的发生时间趋势（根据WHO-2013诊断标准），以及空腹血糖、1小时和2小时负荷后血糖水平。通过多重逻辑回归和线性回归进行分析。
**研究结果**
GDM的患病率从2010年的15%上升至2017年的20%，增幅为5%（95%置信区间：4%–6%）。空腹血糖、1小时和2小时负荷后血糖水平分别增加了0.1（95%置信区间0.08–0.12）、0.5（95%置信区间0.4–0.6）和0.2（95%置信区间0.1–0.3）mmol/l。在考虑了BMI影响的完全调整模型中，GDM诊断和空腹血糖的增幅有25%–30%可归因于妊娠期间BMI的上升。1小时和2小时负荷后血糖的增幅中，较小比例（12%）可由BMI变化解释。
**结论**
研究结果表明，妊娠前两个月BMI的增长是匈牙利GDM流行的更重要决定因素，因此应同时针对这两个因素采取预防措施。
**1 引言**
目前关于妊娠糖尿病（GDM）的诊断标准仍无共识，全球使用超过20种不同的诊断标准[1, 2]。不同的诊断标准导致全球报告的GDM患病率存在较大差异，这使得国与国之间的比较变得困难。过去几十年中，许多国家的GDM患病率均出现上升[3]。新的诊断系统的采用可能通过改变目标人群（例如从基于风险的筛查转向基于人群的筛查）或血糖阈值，导致患病率的突然大幅增加[6]。即使控制了这些人为因素，GDM患病率仍然显著上升[7]。由于妊娠登记数据库中缺乏详细的孕妇表型信息（这是时间序列数据的常见来源），目前尚不清楚哪些孕妇特征与GDM患病率的上升同步变化[8-10]。大多数研究根据风险因素（如年龄、BMI、种族、产次）对人群进行分层[11-16]。虽然这种方法可以确定不同亚组的患病率变化情况，但无法探究各自的潜在解释因素[17-21]。本研究旨在（1）探讨匈牙利GDM患病率及空腹血糖、1小时和2小时负荷后血糖水平是否存在上升趋势；（2）调查这一上升趋势的根本原因；（3）利用2010至2017年的基于人群的普遍筛查数据，确定哪些因素能够解释这些结果的变化。
**2 方法**
**2.1 研究地点**
本研究使用了匈牙利托尔纳县（总人口约24万）的普遍筛查数据，其中包括2009至2017年间分娩的1万余名妇女[22, 23]。所有无已知糖尿病病史的孕妇在妊娠24-28周时接受了3点75克OGTT筛查。数据通过标准化问卷每周从患者病历中收集，内容包括妊娠前和妊娠期间的风险因素以及OGTT的日期。
**2.2 GDM的诊断**
筛查遵循WHO推荐标准，要求孕妇在禁食8小时后及摄入葡萄糖后1小时和2小时分别抽取静脉血样[24]。GDM的诊断依据WHO-1999标准（空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或2小时血糖≥7.8 mmol/L）[25]。所有血糖样本均在同一中心实验室使用葡萄糖氧化酶方法进行分析[23]。筛查结果呈阳性的妇女可在托尔纳县糖尿病门诊接受糖尿病治疗，治疗方案依据匈牙利糖尿病协会的建议进行[26]。
**2.3 研究对象**
纳入的孕妇共计10,076名，均居住在托尔纳县，妊娠时间≥24周，分娩时间在2009年1月16日至2017年10月2日期间。排除了2010年4月1日之前的妊娠（n=1,976例，因该日期后才开始实行3点OGTT）、患有妊娠前糖尿病的妇女（n=14例）、双胎妊娠（n=84例）以及因协变量缺失而无法进行OGTT的妇女（n=927例），最终共有7,071名妇女符合完整分析条件（见图S1）。
**2.4 结果指标**
GDM的诊断依据WHO-2013标准（空腹血糖≥5.1 mmol/L、1小时血糖≥10 mmol/L和/或2小时血糖≥8.5 mmol/L）[24]和NICE标准（空腹血糖≥5.6 mmol/L和/或2小时血糖≥7.8 mmol/L）[27]。其他评估指标还包括OGTT期间测得的空腹血糖、1小时和2小时血糖水平。
**2.5 协变量**
基线数据包括妊娠前由护士记录的GDM风险因素：母亲年龄、产科史（既往分娩情况）、巨大儿（≥4000克）、糖尿病家族史以及社会经济状况（婚姻状况、种族和居住类型）。居住类型分为村庄/城镇/县城或州首府[5]。在初次产检时测量体重和身高，计算妊娠早期BMI（early-BMI）。记录吸烟状况（从未吸烟/曾经吸烟/目前吸烟，每天吸烟量≥5支）。OGTT前测量体重和血压，再计算OGTT时的BMI（BMI-gain）。妊娠期间血压异常定义为血压≥140/90 mmHg、医生诊断为高血压或使用降压药物。妊娠年龄根据Naegele公式结合最后一次正常月经时间确定；若超声检查确定的妊娠时间与此不一致，则使用超声结果[28, 29]。
**2.6 统计分析**
数据按时间周期和GDM状态分层呈现。连续变量以均值±标准差表示，分类变量以频数（%）表示。比较GDM状态下各组数据时，使用卡方检验（χ2）和独立样本t检验（连续变量）。将分娩时间分为三个阶段：2010–2012年、2013–2014年和2015–2017年。使用卡方检验比较分类变量，连续变量使用单因素方差分析（ANOVA）。通过逻辑回归分析GDM状态的时间趋势，OGTT血糖值的时间趋势使用多重线性回归分析，首先调整日历时间，再调整其他GDM风险因素。为检测结果时间趋势的非线性，尝试加入日历时间的平方项，但这些项无显著性，最终从模型中剔除。
**3 结果**
在7,071例妊娠中，根据WHO标准确诊的GDM占比17%，根据NICE标准确诊的GDM占比12%。WHO-GDM和NICE-GDM的风险因素及效应大小相似，因此本文主要讨论WHO-GDM的数据（表1）。
**表1. 根据GDM状态划分的患者特征**
| 类别 | 对照组 | WHO-GDM | NICE-GDM |
|-----------------|--------|---------|---------|
| n | | | |
| 年龄（岁） | 29.3±5.7 | 29.4±5.7 | 29.3±5.7 |
| 已婚比例 | 50.5% | 50.8% | 50.8% |
| 既往分娩次数 | 0.002 | 0.002 | 0.002 |
| 妊娠前BMI | 25.2±4.9 | 25.3±5.2 | 25.2±4.9 |
| 既往吸烟情况 | 10.3% | 10.1% | 6.0% |
| OGTT结果 | … | … | … |
| 观测结果 | … | … | … |
**注：** 数据以均值±标准差（连续变量）和频数（%）表示。比较不同GDM状态时，使用卡方检验（分类变量）和独立样本t检验（连续变量）。妊娠糖尿病（GDM）患者体重更重（妊娠早期BMI中位数：3.0，95%置信区间：2.7–3.3 kg/m²；口服葡萄糖耐量试验（OGTT）后BMI中位数：2.6，95%置信区间：2.3–2.9 kg/m²）（表1）。正如预期的那样，尽管GDM组在较早期的妊娠期进行了OGTT，所有OGTT葡萄糖值均高于对照组（空腹血糖（FBG）中位数差异为0.9 mmol/L，95%置信区间：0.9–0.9；1小时血糖（1hBG）中位数差异为1.9 mmol/L，95%置信区间：1.8–2.0；2小时血糖（2hBG）中位数差异为1.6 mmol/L，95%置信区间：1.5–1.7）。GDM组的收缩压也更高（中位数差异为3.2 mmHg，95%置信区间：2.6–3.8），而舒张压则更低（中位数差异为0.9 mmHg，95%置信区间：0.5–1.3）（表1）。已婚以及孕期患有高血压的女性GDM风险增加（比值比（OR）：1.16，95%置信区间：1.02–1.32；OR：1.33，95%置信区间：1.06–1.67），但在应用NICE诊断标准时未发现显著关联，但效应大小相似。种族和身高与GDM风险无关（表1）。
3.2 研究期间患者特征的趋势
在三个时间段（2010–2012年、2013–2014年、2015–2017年）中，我们发现以下特征呈现出统计上显著的增长趋势：糖尿病家族史（从6.8%增加到9.6%）、村庄居民比例（从45.7%增加到50.3%）、BMI（妊娠早期BMI从25.5 kg/m²增加到26.3 kg/m²，OGTT后BMI从26.9 kg/m²增加到28.6 kg/m²）以及所有OGTT血糖值（FBG/1hBG/2hBG分别从4.5 mmol/L增加到4.6 mmol/L、从6.7 mmol/L增加到7.2 mmol/L、从5.7 mmol/L增加到5.9 mmol/L），基于这些标准的GDM发病率（WHO-GDM从14.7%增加到19.8%，NICE-GDM从10.1%增加到14.9%）。相比之下，以下特征呈现出统计上显著的下降趋势：既往巨大儿出生（从4.2%下降到2.8%）、身高（从165.2 cm下降到164.8 cm）、收缩压（从120 mmHg下降到116 mmHg）以及OGTT时的妊娠周数（从25.9周下降到25.4周）（表2）。
表2. 三个选定时间段内的患者特征
3.2 病例特征的年度变化趋势
在2010–2012年、2013–2014年和2015–2017年这三个时期，我们观察到以下特征呈现出统计上显著的增长趋势：糖尿病家族史（从6.8%增加到9.6%）、村庄居民比例（从45.7%增加到50.3%）、BMI（妊娠早期BMI从25.5 kg/m²增加到26.3 kg/m²，OGTT后BMI从26.9 kg/m²增加到28.6 kg/m²）以及所有OGTT血糖值（FBG/1hBG/2hBG分别从4.5 mmol/L增加到4.6 mmol/L、从6.7 mmol/L增加到7.2 mmol/L、从5.7 mmol/L增加到5.9 mmol/L），基于这些标准的GDM发病率（WHO-GDM从14.7%增加到19.8%，NICE-GDM从10.1%增加到14.9%）。相反，以下特征呈现出统计上显著的下降趋势：既往巨大儿出生（从4.2%下降到2.8%）、身高（从165.2 cm下降到164.8 cm）、收缩压（从120 mmHg下降到116 mmHg）以及OGTT时的妊娠周数（从25.9周下降到25.4周）（表2）。
note: 数据以连续变量的平均值±标准差（mean ± SD）和分类变量的比例（n%）的形式呈现。趋势的p值是通过分类变量的卡方检验（χ²-test）和连续变量的单因素方差分析（ANOVA）计算得出的。缩写说明：NICE-GDM是根据2015年NICE提出的妊娠糖尿病诊断标准；OGTT是口服葡萄糖耐量试验。
3.3 妊娠糖尿病的患病率及其解释因素的趋势
根据未调整的模型（模型0），在观察期间，WHO-GDM的发病率每年增加7%（95%置信区间：1.04–1.10），NICE-GDM的发病率每年增加9%（95%置信区间：1.05–1.13）。调整了GDM的预测因素后（模型1，包括母亲年龄、吸烟状况、既往分娩次数、巨大儿出生史、糖尿病家族史、居住类型、OGTT时的收缩压、孕期高血压和母亲妊娠早期BMI），年度变化的幅度分别减少了2.8%和3.9%。进一步调整OGTT时的BMI（反映BMI的增长）后，年度变化显著减少了32%和24%（图1，表3）。
3.4 OGTT血糖值及其解释因素的趋势
我们发现1小时血糖（1hBG）的增长幅度最大，其次是2小时血糖（2hBG），而空腹血糖（FBG）的增长幅度最小（每年的增幅分别为0.10 mmol/L、0.03 mmol/L和0.02 mmol/L）。与GDM模型类似，常见的GDM风险因素（OGTT-BMI除外）无法解释FBG和1hBG的时间趋势，而进一步调整OGTT-BMI（反映BMI的增长）后，可以解释FBG趋势的34%和1hBG趋势的12%。相反，常见的预测因素可以解释2hBG时间趋势的24%。在单独测试每个预测因素时，我们发现调整糖尿病家族史对解释趋势的作用最大（解释幅度为21.5%，95%置信区间：8.1%–43.4%）（表3）。
4 讨论
4.1 主要发现
根据我们的基于人群的普遍筛查计划，2010年至2017年间，妊娠糖尿病（GDM）的患病率增加了5%（即WHO-GDM标准下增加15%，NICE-GDM标准下增加10%至15%）。这一增长与FBG、1hBG和2hBG值的增加相对应（分别增加了0.1 mmol/L、0.5 mmol/L和0.2 mmol/L）。其中25%–30%的增长可以归因于OGTT诊断前的BMI增加，以及随访期间FBG的增加。此外，1hBG的增加中有12%可以归因于BMI的增长。相比之下，2hBG的增加中有20%可以归因于糖尿病家族史的普遍增加，而肥胖的作用并不显著。值得注意的是，在调整了所有风险因素后，所有结果的增加仍然显著。
4.2 强点和局限性
我们的研究有几个优势。据我们所知，这是首个研究妊娠糖尿病患病率和OGTT诊断时血糖值随时间变化的研究，同时考虑了OGTT之前的BMI和妊娠早期的BMI。该研究涵盖了匈牙利一个较大区域的全部妊娠情况，时间跨度为8年，提供了可靠的人群基估计数据和足够的统计能力。标准化OGTT由同一组人员进行，血糖分析也在中央实验室进行，减少了测量偏差。3点OGTT使我们能够基于不同的诊断标准分析趋势。使用WHO或NICE标准得出的类似发现证实了我们的观察结果。包括妊娠早期BMI和OGTT-BMI在内的多个协变量的纳入，使我们能够探讨BMI增长的作用。此外，我们还研究了OGTT血糖的时间趋势（一个连续的测量指标），这增强了我们主要分析的可靠性。我们研究的另一个独特优势是使用自助法（bootstrapping）来估计每个潜在预测因素对时间趋势的影响程度。然而，我们的研究也存在局限性。研究主要纳入了白人女性（占90%），限制了其在多民族人群中的普遍性，而对于白人人口占多数的欧洲国家来说可能更具相关性。由于缺失值，我们排除了12%的参与者。社会经济和行为变量（如教育水平、饮食和体力活动）是GDM发展的关键决定因素，但由于这些因素的信息有限，无法排除未测量的混杂因素和偏差。虽然OGTT-BMI本身不是GDM的直接预测因子，但它与妊娠早期的BMI结合使用时，能有效反映OGTT之前的BMI增长，这对GDM风险至关重要。最后，鉴于进行了大量的统计检验，第一类错误（type I error）的风险也随之增加。
4.3 解释
我们基于人群的研究证实了已知GDM风险因素的作用。特别是，我们发现GDM与较高的年龄[11, 12, 19-21]、多产[15, 19-21]、巨大儿出生史[6, 30]、糖尿病家族史[6, 30]、较高的BMI[11, 17, 19-21]和孕期高血压[15, 20]有关。先前的研究显示GDM的年增长率为3%至21%。我们的结果与两项基于人群的北美研究[12, 16]以及三项基于风险筛查[14, 17]和医院环境[19]的研究结果一致。在较早的时间段和东亚地区[8, 13]报告的增长率较低。而在那些诊断标准发生变化的研究中[11, 15, 20, 21]，增长率较高。一些研究描述了GDM患病率的时间趋势与GDM风险因素平行。尽管这种生态学方法无法证明因果关系，但它暗示了两者之间的关联。虽然一些报告指出人口老龄化与GDM发病率的增加有关[13, 15, 17, 19]，但我们并未发现妊娠期间母亲年龄的增加。同样，高风险种族比例的增加[11, 17, 18, 20]、吸烟率的增加以及既往分娩次数的增加也与GDM患病率的增加相关[11, 15, 19, 21]。然而，我们未发现类似的关联。尽管全球存在明显的肥胖流行[32, 33]，且BMI是GDM的强风险因素，但大多数登记数据显示的BMI变化不大[19-21]。虽然有些研究报道了类似的时间趋势[19-21]，但瑞典的一项研究显示白人女性的BMI随时间保持稳定[17]。为了更准确研究GDM时间趋势的潜在解释因素，可以使用个体水平数据。然而，这种方法很少被采用。此外，之前的研究几乎没有量化个别风险因素的相对权重及其置信区间。根据我们的数据，只有3%至4%的时间趋势可以由常见的GDM风险因素解释（OGTT-BMI除外）。相比之下，冰岛的一项研究显示，母亲年龄、分娩次数和种族等因素解释了约10%的时间趋势[21]；北加州的一项研究显示，母亲年龄解释了约18%的时间趋势，种族构成的变化解释了约35%的时间趋势[18]。大多数研究关注妊娠前期或妊娠早期的BMI[17, 19, 20]。虽然我们发现BMI随时间增加，但它并未解释GDM患病率增加的显著部分。相比之下，其他研究调查了高风险人群，发现妊娠早期的BMI增加解释了部分GDM患病率的增加[17, 19, 20]。由于澳大利亚女性的肥胖率较高（因此胰岛素抵抗更为明显[19]，BMI超过30%），加上妊娠期间胰岛素需求的增加，可能导致GDM的发生，即使OGTT之前的BMI增长不大[20, 34]。南亚人群（其他研究中也包括在内）的β细胞储备较低，对胰岛素抵抗增加的代偿能力有限，因此他们在体重没有过度增加的情况下也可能发生妊娠糖尿病（GDM）[17, 19, 35, 36]。我们在模型中同时考虑了妊娠早期的BMI（early-BMI）和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）时的BMI（OGTT-BMI）。我们的研究结果表明，从妊娠早期到OGTT期间BMI的增长在解释妊娠糖尿病患病率的时间趋势方面起着最重要的作用。我们认为这种差异是由于之前研究的人群胰岛素分泌储备有限，而我们研究的人群相对较瘦，属于具有良好β细胞储备的种族群体[37]。据我们所知，目前还没有关于OGTT血糖变化及其影响因素的时间趋势的报告。我们发现血糖值的上升与妊娠糖尿病患病率的上升趋势是一致的。对于空腹血糖（FBG）和1小时血糖（1hBG），与妊娠糖尿病类似，其变化有很大一部分可以归因于从妊娠早期到OGTT期间BMI的增长。此外，FBG和WHO妊娠糖尿病（WHO-GDM）的这一比例大约为30%。相比之下，2小时血糖（2hBG）的变化与BMI增长无关，但部分可以由家族糖尿病史的增加来解释。综上所述，BMI的增长在妊娠糖尿病患病率上升趋势中起到了重要作用。究竟哪个因素最为关键——妊娠前的BMI、妊娠早期的BMI还是OGTT时的BMI——将取决于人群特征：如果妊娠前的β细胞储备已经有限（如南亚人群或极度肥胖的人群），那么妊娠早期就足以引发妊娠糖尿病；如果人群的风险较低（BMI正常、种族风险低），即使初始BMI没有显著增加，也不会导致足够的β细胞压力从而引发妊娠糖尿病。对于后者，OGTT时的体重将是预测妊娠糖尿病发生最重要的因素。我们的研究结果表明，FBG和1hBG与肥胖有很强的关联，而2hBG则与家族糖尿病史的关联更为密切。由于这三个血糖指标在研究期间都表现出时间变化趋势，因此孕妇的血糖状况随时间恶化很可能与肥胖和家族糖尿病史的相互作用有关[38, 39]。
## 结论
我们在过去十年中发现匈牙利妊娠糖尿病的患病率呈强劲上升趋势，这相当于8年间新增了约5000例妊娠糖尿病病例。研究发现，这一增长中有25%–35%可以由OGTT时的BMI增长解释，这反映了妊娠前两个孕期BMI的增加。这些结果表明，仅仅阻止非孕妇群体的BMI上升趋势是不够的，还需要限制妊娠期间的体重增长，以防止妊娠糖尿病患病率的进一步增加。此外，我们还发现，过去几十年2型糖尿病发病率的上升（表现为家族糖尿病史频率的增加）可能会进一步加剧妊娠糖尿病患病率的上升趋势，因为新的研究发现2hBG的变化部分可以由这一风险因素的变化来解释。
### 作者贡献
I.P. A.K. 和 Á.G.T. 构思并设计了这项研究。A.K. 和 Á.G.T. 收集了数据。I.P. 和 Á.G.T. 进行了统计分析。所有作者都参与了研究结果的解读。I.P. A.K. 和 Á.G.T.撰写了初稿，并对最终版本进行了审核。Á.G.T. 是该研究的负责人，因此可以完全访问所有研究数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
## 致谢
本研究未获得任何资助。Á.G.T. 获得了英国医学研究委员会（S011676）的支持，以及匈牙利创新技术部通过国家研究、开发和创新基金提供的TKP2021-NKTA-47项目的资助，该项目属于2021年主题卓越计划资助范围；同时还获得了匈牙利文化创新部通过国家研究、开发和创新基金提供的2020-2.1.1-ED-2023-00255项目的资助，该项目属于2020年政府保障基金资助范围，用于执行HORIZON-HLTH-2023-TOOL-05项目（项目编号：101136305）。
### 作者声明
所有与研究相关的程序均遵循1964年《赫尔辛基宣言》及其修正案的伦理标准。研究获得了匈牙利Szekszárd县Balassa János医院伦理委员会的批准（注册编号：13/2021 (XII. 7.)）。根据匈牙利法律，无需获得知情同意。作者声明没有利益冲突。
## 数据可用性
支持本研究结果的数据可向通讯作者提出合理请求后获取。
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