促卵泡激素δ、促卵泡激素α与人绝经期促性腺激素在辅助生殖技术周期中疗效比较：一项采用倾向性评分匹配的单中心回顾性队列研究

摘要 本研究旨在采用单中心回顾性队列结合倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM），比较促卵泡激素δ（follitropin delta）、促卵泡激素α（follitropin alpha）与人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin, hMG）在辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）周期中的临床结局。研究人员分析了2021年至2024年的20 809个ART周期，通过PSM校正年龄、体重、抗缪勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）、窦卵泡计数（antral follicle count, AFC）、既往ART尝试次数、促排卵方案及扳机方式，最终纳入7 647个周期（每组2 549个）。主要结局为获卵数，次要结局包括囊胚发育情况、卵巢增大≥ 5 cm发生率及临床妊娠率。结果显示，不同分析方法下各组获卵数的主要结局在统计学上不确定，且观察到的差异在临床层面微小。两种重组促卵泡激素相较于hMG均表现出更高的囊胚获得率，且卵巢增大≥ 5 cm的发生率更低；但后者因未评估临床诊断的卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS），不能确立临床安全性优势。三组临床妊娠率相当。结论提示，三种促性腺激素制剂的获卵数差异较小且在统计学上不一致，次要发现应视为探索性结果，总体上其临床表现在广泛意义上具有可比性。

论文解读

《Reproductive Medicine and Biology》刊发的此项研究聚焦辅助生殖技术（ART）中控制性卵巢刺激（COS）的核心用药选择问题。自20世纪50年代人绝经期促性腺激素（hMG）问世以来，促性腺药物历经尿源性高纯度促卵泡激素、中国仓鼠卵巢细胞（CHO）重组促卵泡激素（r-FSH，含α、β亚型），发展至近期人源细胞系（PER.C6）表达的促卵泡激素δ（follitropin delta）。尽管既往随机对照试验（RCT）已证实各类药物的疗效与安全性，但仍存在局限：多数研究仅纳入新鲜胚胎移植周期，r-FSH组多采用固定起始剂量150 IU，而follitropin delta组依据体重与AMH个体化给药，且既往大型试验多由药企资助，因此亟需真实世界大规模证据验证不同药物在常规临床实践中的表现。

研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，数据来源于2021年至2024年某生殖中心的ART周期。研究首先排除高龄、反复ART失败、供卵、取精等特殊周期，仅纳入单一使用follitropin alpha（Gonal-f）、follitropin delta（Rekovelle）或尿源性hMG且促排时长≥5天的周期，最终10 997个周期进入分析。为消除组间基线差异，研究采用倾向性评分匹配（PSM），校正年龄、体重、AMH、AFC、既往ART次数、促排方案及扳机方式，通过1:1最近邻匹配构建三组各2 549个周期的均衡队列。统计方法涵盖连续变量与分类变量的组间比较，采用Benjamini–Hochberg程序控制错误发现率（FDR），并通过聚类稳健回归与逆概率加权（IPW）进行敏感性分析，确保结果稳健性。

研究结果如下：

基线特征显示，PSM后三组在年龄、体重、AMH、AFC、既往ART次数、促排方案及扳机方式上均无显著差异，标准化均数差（SMD）<0.05，表明协变量平衡良好。

卵巢刺激结局方面，三组促排时长差异无临床意义（8.1~8.5天）；follitropin alpha总促性腺激素剂量显著低于hMG组（1870±1070 IU vs. 2310±1340 IU，p<0.01）；hMG组刺激后血清FSH水平显著高于另两组（18.8±5.2 mIU/mL vs. 15.4±6.2 mIU/mL、15.6±6.9 mIU/mL，p<0.01）；卵巢增大≥5 cm的发生率在hMG组最高（45.0%），两种重组制剂组分别为37.4%与35.3%，但该指标仅为解剖学替代指标，未评估临床诊断OHSS。

获卵与胚胎发育结局中，主要结局获卵数在不同分析模型中结果不一致：PSM分析显示follitropin alpha组获卵数显著高于另两组，但效应量极小（Cohen’s d=0.13与0.07），且IPW分析未证实该差异，故判定为统计学不确定。两种重组制剂的囊胚数、优质囊胚数均显著高于hMG组，囊胚形成率与优质囊胚形成率亦更高，但follitropin alpha与delta组间无显著差异。

冻融单囊胚移植结局显示，三组临床妊娠率（45.9%、43.1%、46.8%）、自然流产率及持续妊娠/活产率均无统计学差异。

讨论部分指出，本研究核心发现为三种药物的获卵数无明确优劣，支持其在临床疗效上的广泛可比性。观察到的重组制剂卵巢增大发生率较低，因未诊断OHSS而不能推导为安全性优势；其囊胚获得率更高的现象需谨慎解读，受患者个体差异与胚胎评估方法限制，尚无充分证据支持其与药物药代动力学特征直接相关。妊娠结局的一致性符合既往多数研究结论，但也存在异质性，可能与胚胎染色体因素未被评估有关。研究局限性包括回顾性设计潜在的选择偏倚、follitropin delta引入后的时间趋势偏倚、以获卵数为主要结局而非活产的间接性、卵巢增大的替代定义缺陷、多重比较的I类错误风险，以及单中心亚洲人群的外推性受限。

结论重申，三种促性腺激素的获卵数差异在临床上微小且统计学不确定；探索性分析提示重组制剂可能关联更多囊胚数与更低的解剖学卵巢增大风险，但未确立临床安全性优势，未来需前瞻性研究进一步验证。