新型Exatecan-酰胺连接体-载体的设计，用于开发稳定、低聚集且高效抗体-药物偶联物

瑞安·V·基罗兹（Ryan V. Quiroz）|西蒙·B·朗（Simon B. Lang）|丽贝卡·E·约翰逊（Rebecca E. Johnson）|南希·泽佩达（Nancy Zepeda）|弗拉德·巴卡乌阿努（Vlad Bacauanu）|克里斯蒂安·L·莫拉莱斯（Christian L. Morales）|马诺杰·查拉蒂（Manoj Charati）|约翰·A·弗莱加雷（John A. Flygare）|奥利维亚·R·查斯坦（Olivia R. Chastain）|华忠良（Zhong L. Hua）|爱德华·P·鲍曼（Edward P. Bowman）|伯恩哈德·H·盖尔斯坦格（Bernhard H. Geierstanger）|艾丽西亚·K·宇江（Alycia K. Uyeoka）|张帆（Fan Zhang）|钟慧敏（Huimin Zhong）|埃丝特·科夫曼（Esther Kofman）|丹妮拉·M·托马泽拉（Daniela M. Tomazela）|劳伦斯·法亚达特-迪尔曼（Laurence Fayadat-Dilman）|贾梦轩（Mengxuan Jia）|迈克尔·朱多（Michael Judo）|W·迈克尔·塞加尼什（W. Michael Seganish）

默克公司（Merck & Co., Inc.），地址：美国加利福尼亚州南旧金山大马路东213号，邮编94080

通过将靶向选择性抗体与高效细胞毒性载荷独特有效地结合，抗体药物偶联物（ADCs）正在改变癌症治疗方式。然而，要进一步优化各组分的性能以平衡稳定性、疗效和耐受性，需要考虑多个参数，这一过程非常复杂。不过，合成化学家和药物化学家完全有能力应对这些多方面的设计和应用挑战。本文描述了一项针对新型喜树碱衍生物连接体-载荷的设计与开发研究。其中最有前景的候选方案采用了独特的丁二醇Exatecan酰胺载荷、Ala-Ala蛋白酶可切割肽连接体以及含有α分支PEG化酰胺结构的自水解马来酰亚胺。这些设计使得ADCs具有低聚集性（<5%），并且在体外和体内环境中均表现出良好的稳定性（无DAR损失），同时在体内实验中显示出显著的肿瘤消退效果。这些连接体-载荷为癌症治疗提供了有前景的新候选药物，同时也代表了一个通用、模块化且具有优势的连接体平台。