**图1. 2013–2024年日本梅毒发病率和抗生素使用量的趋势。** a) 根据全国病例通报系统报告的年度梅毒病例数。 b) 每千人每天的定义日剂量（DDD）表示的全国抗生素总使用量。 c) 对梅毒螺旋体具有潜在活性的抗生素类别的使用量，包括四环素、青霉素、其他β-内酰胺类和大环内酯类。抗生素类别的选择基于当前或历史上的治疗使用情况以及对相应病原体的潜在抗菌活性。所有数据均以年度全国汇总形式呈现。阴影区域表示COVID-19大流行期间（2020–2022年）。
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**图2. 2013–2024年日本衣原体和淋病发病率及相应抗生素使用量的趋势。** a) 根据全国STI哨点监测系统，以每个哨点报告的病例数表示的年度衣原体发病率。 b) 对沙眼衣原体具有潜在活性的抗生素类别的使用量，包括大环内酯类、四环素、氟喹诺酮类和青霉素，以每千人每天的DDD表示。 c) 以每个哨点报告的病例数表示的年度淋病发病率。 d) 对淋病奈瑟菌具有潜在活性的抗生素类别的使用量，包括其他β-内酰胺类、大环内酯类、四环素和氟喹诺酮类，以每千人每天的DDD表示。抗生素类别的选择基于当前或历史上的治疗使用情况以及对相应病原体的潜在抗菌活性。所有数据均以年度全国汇总形式呈现。阴影区域表示COVID-19大流行期间（2020–2022年）。
**统计分析** 我们进行了全国性的生态时间序列分析，以评估2013年至2024年日本抗生素使用量与STI发病率之间的关联。使用广义线性模型和对数链接估计了IRR。 模型选择基于每个结果的分布特征，特别是过度离散的存在。梅毒和淋病使用负二项回归，而衣原体使用泊松回归。通过比较结果计数的均值和方差以及检查模型拟合统计量来评估过度离散情况，这与计数数据建模的 established 方法一致[[21], [22], [23]]。模型选择和候选样条规格的AIC值见补充表S2。 使用自然三次样条对日历时间进行建模，以考虑长期的非线性时间趋势。使用赤池信息量准则（AIC）评估候选自由度（df = 2–4），同时考虑了模型简洁性和由于年度观测值有限（n = 12）而导致的过拟合风险[24,25]。尽管df = 4在某些模型中提供了略微改善的AIC，但由于df = 3在模型拟合、稳定性和可解释性之间取得了平衡，因此选择了df = 3。使用替代样条规格的分析被视为敏感性分析，而非独立的验证模型。这种方法符合小样本时间序列分析中样条建模的建议[23,24]。 为了考虑COVID-19大流行期间的潜在结构变化，在主要模型中包含了一个指示变量（2020–2022年大流行期间）。进行了敏感性分析以评估模型的稳健性。检查了替代样条规格（df = 2和4）（补充表S3），并进行了排除COVID-19大流行期间的分析（补充表S4）。作为额外的探索性分析，我们评估了复方磺胺甲噁唑作为阴性对照暴露，因为它不是梅毒、衣原体或淋病的标准治疗方法。应用了与主要分析相同的回归框架，包括使用自然三次样条调整日历时间和监测系统特定的偏移量。检查了具有2、3和4自由度的替代样条规格（补充表S5），并在排除COVID-19大流行期间后重复了分析（补充表S6）。 所有分析均使用R软件（版本4.5.2；R Foundation for Statistical Computing，维也纳，奥地利）进行。统计显著性定义为双侧p值<0.05。
**图3. 2013–2024年通过全国病例通报系统监测的选定感染趋势。** 显示了梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和阿米巴病的年度报告病例数。梅毒绘制在左侧轴上，HIV感染和阿米巴病绘制在右侧轴上，因为病例数绝对值不同。这些感染被作为描述性背景指标，以说明它们的全国趋势是否与梅毒的显著增加一致。所有数据均以年度全国汇总形式呈现。阴影区域表示COVID-19大流行期间（2020-2022年）。在研究期间，全国各类别抗生素的消费量大幅减少（见补充图S3）。抗生素消费与性传播感染（STI）指标之间的关联主要回归分析显示，抗生素消费与几种STI指标之间存在负相关（见图4）。下载：下载高分辨率图片（223KB）下载：下载全尺寸图片图4. 2013-2024年日本抗生素消费与性传播感染发病率之间的关联。森林图显示了抗生素消费每增加10%时，性传播感染指标的发病率比（IRR）。上图显示了主要分析结果，下图显示了排除COVID-19大流行期间（2020-2022年）的敏感性分析结果。估计值来自对日历时间和监测系统特定偏移项进行样条调整的对数线性回归模型：梅毒的总人口以及衣原体和淋病的报告哨点数量。IRR低于1.0表示较高的抗生素消费与较低的STI发病率相关。点表示IRR，水平线表示95%置信区间，数字标签显示相应的IRR和95%置信区间。对于梅毒，抗生素消费每增加10%，IRR为0.836（95% CI 0.643–1.087；p=0.18）。对于衣原体，相应的IRR为0.964（0.949–0.978；p<0.0001），对于淋病，IRR为0.836（0.758–0.922；p=0.00031）。敏感性分析使用不同的样条规格进行敏感性分析时，淋病仍显示出一致的负相关。梅毒的估计值不精确且因样条规格而异，而当df=4时，衣原体的估计值趋于零（见补充表S3）。排除COVID-19大流行期间（2020-2022年）后，负相关关系大致相同。梅毒的IRR为0.895（95% CI 0.665–1.205；p=0.46），衣原体的IRR为0.950（0.938–0.963；p<0.0001），淋病的IRR为0.855（0.818–0.894；p<0.0001）（见图4；补充表S4）。在探索性阴性对照暴露分析中，复方磺胺甲噁唑未再现与病原体相关抗生素类别组合观察到的负相关关系。在主要模型中，复方磺胺甲噁唑消费每增加10%，梅毒的IRR为1.031（95% CI 0.404–2.633；p=0.949），衣原体的IRR为1.055（95% CI 1.010–1.102；p=0.017），淋病的IRR为1.628（95% CI 1.260–2.105；p<0.001）（见补充表S5）。使用不同的样条规格和排除COVID-19大流行期间的敏感性分析未显示一致的负相关关系（见补充表S5和S6）。讨论在这项针对2013至2024年日本全国时间序列监测数据的分析中，我们观察到抗生素消费量大幅下降，同时性传播感染的流行病学特征也发生了异质性变化。本研究提供了抗生素消费量与性传播感染发病率之间长期生态学关系的评估，这是以往研究中较少探讨的领域。在此期间，报告的梅毒病例显著增加，而衣原体和淋病则表现出时间上的异质性模式。回归分析显示衣原体和淋病的负相关关系更为一致，而梅毒的相关性不精确且不具有统计学意义。因此，梅毒的结果不应被解释为抗生素消费与梅毒发病率之间存在直接或时间上一致的关系，而应作为激发这一假设分析的描述性流行病学背景的一部分。由于这些对照感染的传播途径、受影响人群、就医行为、诊断实践和监测系统不同，应谨慎解释这些结果。HIV感染和阿米巴病并未显示出与梅毒相似的时间模式，尽管这些感染可能涉及不同的受影响人群，包括男同性恋者之间的传播比例更高[5,16,17]。在性传播感染哨点监测系统中，生殖器疱疹的时间模式相对稳定，与衣原体和淋病不完全平行。这些比较仅用于说明研究期间传染病的异质性，而不是作为正式的阴性对照或支持抗生素暴露假设的直接证据。这些发现的一个可能解释是抗生素消费对传播动态的生态影响。几种常用于非性传播感染的抗生素，包括四环素、β-内酰胺类和大环内酯类，对梅毒螺旋体和其他性传播感染病原体具有活性[11,12]。在治疗无关感染期间偶然接触这些药物可能会产生旁观者抗菌压力，从而可能改变感染动态[13,14]。随着抗菌管理措施的减少，这种意外的抑制效应可能会减弱，使感染持续时间更长或更容易传播。尽管这种机制仍属于假设，但在其他传染病背景下也描述了类似的抗菌暴露对病原体传播的生态效应[13,14]。此外，全球生态学分析报告了抗菌消费与淋球菌流行病学之间的生态关联，特别是抗菌素耐药性[15]；然而，本研究主要关注耐药模式而非疾病发病率，抗生素消费与性传播感染传播动态之间的关系仍不完全清楚。更广泛地说，各国之间的抗菌消费和性传播感染发病率模式存在差异，因此日本的结果不应被解释为抗生素消费与性传播感染发病率之间存在统一的国际关系。跨国比较因监测系统、检测强度、病例发现实践、公共卫生干预和医疗保健获取的差异而变得更加复杂，特别是对于像衣原体这样的感染，其报告发病率对确定方法非常敏感。COVID-19大流行是解释传染病趋势的重要背景因素。非药物干预措施，包括减少移动性和广泛使用口罩，显著改变了全球许多感染的传播动态[26,27]。在日本，大流行期间流感活动显著下降，这与这些效应一致[17]。然而，梅毒发病率的增加在大流行前几年就开始了，并在大流行相关限制放宽后继续存在。排除大流行期间的敏感性分析得出了类似的关联，表明仅靠大流行相关的行为变化难以解释观察到的模式。使用复方磺胺甲噁唑进行的探索性阴性对照暴露分析为解释观察到的关联提供了额外背景。复方磺胺甲噁唑未再现与病原体相关抗生素类别组合观察到的负相关关系；在三种性传播感染结果中，估计值均为零或阳性。这一发现反驳了任何抗生素消费变量必然与性传播感染趋势呈现相同负相关关系的最简单解释。然而，衣原体和淋病观察到的阳性关联也需要谨慎解释。复方磺胺甲噁唑在WHO AWaRe框架中被归类为“可获取”抗生素，其轻微增加可能部分反映了从具有潜在抗性病原体活性的抗生素类别的替代处方。因此，这些阳性关联可能反映了处方替代、共同的长期趋势、残余混杂因素或偶然发现，而不是复方磺胺甲噁唑对性传播感染发病率的直接生物学效应。因此，阴性对照分析应被视为支持性而非确认性证据，观察到的关联不应被解释为建立了因果关系。本研究有几个局限性。首先，生态学设计排除了抗生素消费与性传播感染发病率之间的因果推断。没有个体层面的抗菌暴露、性行为、检测实践和临床治疗数据。尽管阴性对照暴露分析未再现与病原体相关抗生素类别组合观察到的负相关关系，但某些结果的阳性关联表明生态学估计可能受到处方替代、共同长期趋势、残余混杂因素或偶然发现的影响。其次，不同感染的监测系统不同：梅毒、HIV和阿米巴病基于全国范围内的病例报告，而衣原体、淋病和生殖器疱疹依赖于哨点监测[16],[17],[18]。尽管进行了偏移调整，但就医行为、诊断实践或报告完整性的变化可能影响了观察到的趋势。特别是，衣原体的报告发病率对检测强度和病例确定方法非常敏感，报告病例的增加可能部分反映了检测能力的提高而非实际传播的增加。在日本，整个研究期间广泛使用了核酸扩增技术进行性传播感染诊断，2013年至2024年间未发现诊断政策或病例定义的重大全国性变化。然而，检测可及性的逐步变化，包括意识的提高、公共卫生举措以及自我采样或机会性筛查的潜在扩展，可能影响了观察到的趋势。此外，哨点监测数据本身存在潜在的结构偏差。尽管如此，参与哨点数量随时间保持稳定（见补充表S1），表明监测覆盖范围的重大变化不太可能解释观察到的结果。尽管如此，仍不能排除残余确定偏差，在解释结果时应予以考虑。第三，本研究中的抗生素消费量是使用以DDD表示的全国销售数据汇总得出的，这可能无法准确反映个体层面的暴露[10]。这些数据没有捕捉到抗生素使用的临床指征，因此包括了与性传播感染无关的处方。抗生素使用的年龄特定模式也可能影响结果的生物学合理性。由于日本儿童和老年人的抗生素使用量较高，而15-64岁人群的减少幅度较小，全国范围内的总体下降可能无法完全反映高风险人群的抗菌暴露情况。缺乏按年龄、性别和性别分层的性传播感染结果数据和抗生素暴露数据，限制了对观察到的关联进行更细致的评估。因此，估计的暴露反映了整体人群层面的抗菌压力，而非特定病原体的治疗。总体而言，跨国间的抗菌消费和性传播感染发病率模式存在差异，日本的结果不应被解释为抗生素消费与性传播感染发病率之间存在统一的国际关系。跨国比较还受到监测系统、检测强度、病例发现实践、公共卫生干预和医疗保健获取差异的影响，特别是对于衣原体等感染，其报告发病率对确定方法非常敏感。这些考虑强调了当前发现是假设性的，并具有特定背景，而不是普遍适用于所有情况。COVID-19大流行在解释传染病趋势时是一个重要的背景因素。非药物干预措施，包括减少移动性和广泛使用口罩，显著改变了全球许多感染的传播动态[26,27]。在日本，大流行期间流感活动显著下降，这与这些效应一致[17]。然而，梅毒发病率的增加在大流行前几年就开始了，并在大流行相关限制放宽后继续存在。排除大流行期间的敏感性分析得出了类似的关联，表明仅靠大流行相关的行为变化难以解释观察到的模式。使用复方磺胺甲噁唑进行的探索性阴性对照暴露分析为解释观察到的关联的特异性提供了额外背景。复方磺胺甲噁唑未再现与病原体相关抗生素类别组合观察到的负相关关系；在三种性传播感染结果中，估计值均为零或阳性。这一发现反驳了任何抗生素消费变量必然与性传播感染趋势呈现相同负相关关系的最简单解释。然而，衣原体和淋病观察到的阳性关联也需要谨慎解释。复方磺胺甲噁唑在WHO AWaRe框架中被归类为“可获取”抗生素，其轻微增加可能部分反映了从具有潜在抗性病原体活性的抗生素类别的替代处方。因此，这些阳性关联可能反映了处方替代、共同的长期趋势、残余混杂因素或偶然发现，而不是复方磺胺甲噁唑对性传播感染发病率的直接生物学效应。因此，阴性对照分析应被视为支持性而非确认性证据，观察到的关联不应被解释为建立了因果关系。本研究有几个局限性。首先，生态学设计排除了抗生素消费与性传播感染发病率之间的因果推断。没有个体层面的抗菌暴露、性行为、检测实践和临床治疗数据。尽管阴性对照暴露分析未再现与病原体相关抗生素类别组合观察到的负相关关系，但某些结果的阳性关联表明生态学估计可能受到处方替代、共同长期趋势、残余混杂因素或偶然发现的影响。其次，不同感染的监测系统不同：梅毒、HIV和阿米巴病基于全国范围内的病例报告，而衣原体、淋病和生殖器疱疹依赖于哨点监测[16],[17],[18]。尽管进行了偏移调整，但就医行为、诊断实践或报告完整性的变化可能影响了观察到的趋势。特别是，衣原体的报告发病率对检测强度和病例确定方法非常敏感，报告病例的增加可能部分反映了检测能力的提高而非实际传播的增加。在日本，整个研究期间广泛使用了核酸扩增技术进行性传播感染诊断，2013年至2024年间未发现诊断政策或病例定义的重大全国性变化。然而，检测可及性的逐步变化，包括意识的提高、公共卫生举措以及自我采样或机会性筛查的潜在扩展，可能影响了观察到的趋势。此外，哨点监测数据本身存在潜在的结构偏差。尽管如此，参与哨点数量随时间保持稳定（见补充表S1），表明监测覆盖范围的重大变化不太可能解释观察到的结果。尽管如此，仍不能排除残余确定偏差，在解释结果时应予以考虑。第三，本研究中的抗生素消费量是使用以DDD表示的全国销售数据汇总得出的，这可能无法准确反映个体层面的暴露[10]。这些数据没有捕捉到抗生素使用的临床指征，因此包括了与性传播感染无关的处方。抗生素使用的年龄特定模式也可能影响结果的生物学合理性。由于日本儿童和老年人的抗生素使用量较高，而15-64岁人群的减少幅度较小，全国范围内的总体下降可能无法完全反映高风险人群的抗菌暴露情况。缺乏按年龄、性别和性别分层的性传播感染结果数据和抗生素暴露数据，限制了对观察到的关联进行更细致的评估。因此，估计的暴露反映了整体人群层面的抗菌压力，而非特定病原体的治疗。总体措施还包括了对性传播感染病原体具有不同活性的抗生素类别，这可能会稀释特定病原体的生物学效应。然而，即使活性较低的类别也可能在人群层面产生抗菌压力，不同类别的趋势可能会随时间朝相反方向变化。因此，单独评估个别抗生素类别可能无法充分反映与性传播感染相关的整体抗菌压力。从生态学角度来看，累积暴露于多种具有潜在抗性病原体活性的抗生素类别可能是比单一类别更合适的指标。虽然我们检查了具有已知或潜在抗性病原体活性的抗生素类别的趋势（见图1、图2），但无法确定专门针对性传播感染病原体的抗生素使用的比例，因此在解释结果时应考虑这一限制。最后，年度观察次数较少也限制了样条调整模型的稳定性，特别是在排除COVID-19大流行期间的分析中，因此回归估计应被视为探索性的。此外，我们没有正式评估抗生素消费与性传播感染发病率之间的拐点或滞后关系；因此，该分析最好被解释为描述广泛的长期生态模式，而不是精确的时间对应关系。这些发现提出了一个可能性，即人群层面的抗菌暴露可能是与性传播感染趋势相关的几个生态因素之一。然而，鉴于生态学设计和潜在的残余混杂因素，这种可能性应被视为假设性的，需要使用更详细的个体抗菌暴露、性行为、检测实践和临床治疗数据进一步评估。结论日本抗生素消费量的下降与几种性传播感染指标的流行病学变化同时发生，尽管不同感染之间的关联存在异质性。这些生态学发现应被视为假设性的，需要使用更详细的抗菌暴露、性行为、检测实践和临床治疗数据进一步评估。作者贡献Y.E.：撰写——原始草稿、正式分析、数据管理、方法学、调查、概念化。N.S.：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取。伦理批准本研究使用了公开可用的全国汇总监测数据，未涉及个体层面的人类参与者数据。无需伦理批准和知情同意。资金本研究未获得特定资金支持。文章处理费用由日本福冈九州大学医院全球感染研究中心提供。资金来源在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写方面没有发挥作用。数据可用性本研究使用的数据来自日本的全国监测系统。在本文准备过程中，作者使用ChatGPT辅助英语语言编辑和措辞优化。使用该工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。CRediT作者贡献声明Yoshihiro Eriguchi：概念化、数据管理、正式分析、调查、方法学、项目管理、软件、验证、可视化、撰写——原始草稿、撰写——审阅与编辑。下野信之（Nobuyuki Shimono）：负责资金筹集、项目监督、撰写内容以及稿件的审阅和编辑工作。
