可降解聚合物(BPs)为化学表征与毒理学风险评估(TRA)带来了独特挑战。对于长期组织接触的器械，ISO标准通常要求进行穷尽提取，但由于BPs的可降解特性及其与常用溶剂的不兼容性，该方法往往难以实施。本研究提出了一种针对BPs的混合TRA方法，首先通过成分谱分析估算器械中各聚合物的总量，并采用完全水解为单体组分的最坏情况假设。研究以由乙交酯-己内酯-三亚甲基碳酸酯(GA-CL-TMC)共聚物、聚乙交酯-丙交酯(PLGA)缝线及聚乙二醇(PEG)密封剂组成的可降解血管闭合系统为案例。研究人员依据ISO 10993-17:2023定义的释放模型，计算了急性、亚急性、亚慢性和慢性时长内的最大估计暴露剂量(EEDmax)。当初始安全边际(MOS)较低时，则利用体外-体内相关性(IVIVC)数据推导精细化的暴露估计。基于降解的释放动力学提供了更贴合体内实际的暴露场景，为急性和亚急性暴露估计提供了保守且具有生理合理性的基础。结果表明，辅以IVIVC数据的成分谱分析，为评估BPs引发的系统性毒理风险提供了一个实用且保守的框架。需注意，该方法仅涵盖BP降解产物，制造残留物需结合其他方法进行评估。
《Frontiers in Toxicology》：可降解医疗器械毒理学风险评估新框架解读
研究背景与意义
可降解聚合物(BPs)广泛应用于骨科植入物、心血管器械、缝合线及牙科植入物等领域。然而，这类材料给化学表征和毒理学风险评估(TRA)带来了独特挑战。根据ISO 10993系列标准，长期接触组织的器械通常要求进行穷尽提取，但对于设计为在体内随时间降解的BPs而言，实现彻底耗尽极为困难。此外，BPs材料在通常用于化学表征的剧烈提取条件下，往往与溶剂兼容性差。ISO 10993-18将穷尽提取定义为多步过程，直至后续提取量低于初始提取量的10%。同时，识别和量化低聚物降解产物复杂且繁琐，且相较于简化为完全水解的假设，往往对风险估计影响不大。为解决这一行业痛点，研究人员提出了一种基于成分谱分析和降解动力学的混合评估框架，旨在平衡患者安全与评估的可行性。
主要技术方法
研究人员采用了一种混合方法学框架。首先进行成分谱分析，依据ISO 10993-18估算器械中聚合物的理论最大总量，并假设其完全水解为单体。研究选取由乙交酯-己内酯-三亚甲基碳酸酯(GA-CL-TMC)共聚物、聚乙交酯-丙交酯(PLGA)缝线及聚乙二醇(PEG)密封剂组成的血管闭合系统作为案例。暴露评估阶段，依据ISO 10993-17:2023的假设释放模型计算急性、亚急性、亚慢性和慢性期的EEDmax。若初始安全边际(MOS)不足，则引入体外-体内相关性(IVIVC)数据进行精细化调整。风险估计阶段，通过确定临界点(POD)和修正因子(MF)计算耐受摄入量(TI)，进而得出各时间段的MOS。
研究结果
危害识别
从系统毒理学角度，研究人员将聚合物材料分解为其单体组分(MC)作为最坏情况假设，这符合ISO 10993-13:2010和ISO 10993-17:2023的标准。单体分子量小，能高效穿透生物膜并分布全身，且功能基团暴露密度高，反应活性更强，因此其毒理学效力通常高于或等于其对应的低聚物。研究人员指出，虽然单体被视为最坏情况，但最佳实践中仍需筛查独特的低聚物危害。对于酸性单体，需同时评估其酸型和共轭碱型。本案例中确定的终端水解产物包括乙二醇、乳酸、乙醇酸、ε-己内酯和三亚甲基碳酸酯。
暴露评估
基于产品规格，研究人员确定了单器械中BPs的最大含量。考虑到临床可能存在双侧股动脉闭合的情况，应用了缩放因子(SF)为2，计算患者最大暴露总量(TQmax)。对于共聚物，利用单体摩尔比估算各单体量。随后，研究人员利用公式计算EEDmax，即TQmax除以体重(BWL，取60 kg)再除以释放时长(Rd)。Rd在急性(≤1天)、亚急性(2-30天)、亚慢性(31-365天)和慢性(≥366天)分别为1、2、31和366天。
风险估计
这是风险评估的最终阶段，计算各单体组分的MOS。研究人员汇总了各单体的毒理学信息，确定临界损害并选择保守的POD。耐受摄入量(TI)计算公式为TI = POD ÷ MF，其中MF为ISO 10993-17:2023附录C定义的修正因子乘积。计算结果显示，大多数单体在各暴露场景下的MOS均远大于1。唯一的例外是乙醇酸，其急性MOS低于1，亚急性MOS处于临界值，这主要受限于ISO默认模型中假设的单次大剂量释放(bolus release)。
结果细化
鉴于乙醇酸的急性MOS < 1.0，研究人员利用IVIVC研究数据对急性暴露进行了精细化调整。IVIVC数据比较了材料在体外(通常为磷酸盐缓冲盐水PBS)与体内(动物植入)的降解速率。数据显示，含GA聚合物在体内前7天观察到的最大总质量损失约为2%。为保持保守性，研究人员将此7天的降解量建模为24小时内发生的单次释放。调整后的急性EEDmax降至60 µg/kg/d，相应的MOS提升至25，表明风险可控。研究人员强调，基于降解信息的细化不仅限于早期，也适用于后期可能出现的加速降解阶段，但本案例数据显示35天后质量损失减速，无晚期加速证据。
讨论与结论
该研究提出的框架展示了成分谱分析结合IVIVC数据在评估BPs系统性毒理风险方面的实用性与保守性。这种方法避免了穷尽提取的实际困难，通过假设完全水解简化了暴露估计，同时在必要时利用降解数据进行生理相关性校正。该框架与ISO原则保持一致，减少了不必要的复杂性，支持透明且可重复的风险评估。需要注意的是，这些方法仅涵盖BPs的降解产物，为了确保全面的化学表征，应辅以其他方法，例如在温和条件下的模拟使用浸出物研究，以解决潜在的制造残留问题。尽管该框架广泛适用于合成聚合物，但对于降解途径复杂或体内侵蚀行为特殊的器械，仍需进行个案评估。
