纤维化是多种慢性疾病的共同病理特征，现有药物治疗因靶向能力不足、全身毒性及生物利用度低等问题在临床应用与疗效上受限。纳米技术的发展为纤维化治疗带来新型策略，革新了该领域的治疗格局。本综述系统阐述了纳米材料在纤维化治疗中的双重应用：其一，作为纳米颗粒药物递送系统（NDDS），增强靶向性、实现控释并提升药物生物利用度；其二，作为治疗剂直接缓解纤维化的发生与进展。此外，本文进一步探讨了不同设计与组成的纳米材料在心脏、肝脏、肺、肾脏等多器官纤维化中的应用。
1. 引言
纤维化是各类慢性炎症及损伤相关疾病常见的终末期病理表现，核心特征是效应细胞受损伤刺激后过度分泌细胞外基质（ECM）蛋白，导致ECM异常沉积，最终引发细胞功能障碍与器官衰竭，主要累及心、肝、肺、肾等核心器官，也可波及胰腺、肠道、眼、骨等组织。以肝纤维化为例，其作为非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、慢性病毒性肝炎等各类慢性肝病的共同病理特征，可进展为肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌，每年约造成200万人死亡，占全球死亡率的4%，凸显纤维化相关疾病的临床负担沉重，因此纤维化治疗研究至关重要。
传统抗纤维化药物主要包括小分子抑制剂、抗炎药物及天然产物，多数仍处于实验阶段，因非靶向全身副作用、生物利用度低等问题面临临床转化挑战。如吡非尼酮（PFD）与尼达尼布（NIN）已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于特发性肺纤维化（IPF）的临床治疗，但仍受不良反应与靶向性差限制。此外，纤维化涉及复杂的病理生理机制，包含多个效应细胞、受体及信号通路，针对促纤维化信号分子的精准治疗策略中，小干扰RNA（siRNA）虽具有潜力，但细胞毒性与脱靶效应限制了其临床转化，目前尚无兼具高安全性与高效能且无显著局限的抗纤维化药物。
近十年纳米技术的进展推动研究人员设计多样化的纳米材料作为药物递送载体，显著解决了现有药物策略的生物利用度低、靶向性差、体内不稳定、溶解性差及全身不良反应等问题，可实现药物在病灶部位的精准递送与富集，并在靶点位置控释以维持持续治疗效应。基于化学性质，纳米材料主要分为有机纳米材料、无机纳米材料及细胞衍生纳米材料，此外还发展出金属有机框架（MOF）、仿生纳米材料等新兴类型。凭借独特的理化性质，纳米材料不仅可作为递送载体，通过调控工程化纳米颗粒的物理性质、结构、组成及表面修饰实现靶向与控释，还可作为治疗剂，通过清除活性氧（ROS）、调节免疫细胞与促炎细胞因子作用、调控ECM蛋白代谢直接缓解纤维化。
本综述全面概述纳米材料在纤维化治疗中的新兴角色：首先系统阐述纳米材料作为纳米载体，通过靶向递送、控释及提升药物生物利用度克服现有治疗策略局限的机制；其次探讨纳米材料作为直接治疗剂，通过调节病理微环境发挥抗纤维化效应的作用；最后聚焦不同纳米材料在器官与组织特异性纤维化中的应用。
2. 纳米颗粒药物递送系统
本节首先概述现有抗纤维化治疗药物的作用机制与局限，随后分类讨论不同递送载体的类型，最后阐释纳米颗粒药物递送系统（NDDS）介导的靶向递送、控释及生物利用度提升策略。
2.1 抗纤维化治疗药物的作用机制与局限
2.1.1 作用于信号通路的小分子抑制剂
吡非尼酮（PFD）是临床常用的IPF治疗药物，也被证实对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、急性胰腺炎、系统性硬化症等具有治疗潜力，属于多靶点抗纤维化剂。其核心效应包括抑制成纤维细胞活化与增殖、阻断其向肌成纤维细胞转化、减少胶原合成与沉积以缓解纤维化进展，同时具有抗炎与免疫调节作用，可通过下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-4（IL-4）等促炎因子、抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性体形成、调节免疫细胞活性与增殖实现，此外还可通过上调抗氧化基因、下调烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶复合体相关基因发挥抗氧化效应。
尼达尼布（NIN）是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的磷酸化，阻断促纤维化信号通路，抑制成纤维细胞与肌成纤维细胞的增殖、迁移及转化，延缓纤维化进展。
尼洛替尼（NIL）最初作为BCR-ABL抑制剂用于肿瘤学领域，近年被证实具有纤维化疾病治疗潜力，在肝纤维化模型中可通过下调促炎因子、转化生长因子-β（TGF-β）及PDGFR-β的表达，抑制肝星状细胞（HSCs）活化与ECM蛋白合成，缓解纤维化进展，尤其低剂量下效应显著；另一研究显示其还可通过抑制TGF-β1/p38通路恢复成纤维/脂肪祖细胞（FAPs）的TNF介导凋亡，在慢性肌肉损伤小鼠模型中展现抗纤维化潜力。
这类小分子抑制剂虽可有效缓解纤维化，但普遍存在水溶性差、靶向性低、口服生物利用度低的问题，长期使用还可引发多种不良反应，如PFD与NIN在临床应用中可导致胃肠道紊乱、肝酶升高等全身不良反应，NIL则面临浓度依赖性心脏毒性、个体差异显著、药物相互作用复杂、中枢渗透性极差等更严峻的挑战。
2.1.2 广谱抗炎药物
炎症是多数纤维化疾病发生发展的起始关键因素，因此控制炎症是抗纤维化治疗的重要环节。糖皮质激素（GCs）是重要的抗炎与免疫抑制剂，主要功能为抑制炎症细胞活化与浸润，抑制环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及TNF-α、各类白细胞介素等促炎因子的表达。内皮细胞、心肌细胞及血管平滑肌细胞中糖皮质激素受体（GR）缺乏可促进肾与心脏纤维化进展，提示GR可作为抗纤维化治疗的关键分子，GCs可通过靶向该受体发挥抗纤维化效应。GCs按剂型可分为全身用GCs与吸入型GCs（ICS），长期全身GCs治疗可引发全身副作用，骨质疏松与骨折是常见的不良反应，其机制为GCs通过促进成骨细胞凋亡、抑制Wnt信号通路抑制成骨细胞分化并延长破骨细胞寿命，最终导致骨质疏松；ICS虽局部效应强、全身暴露量低，但仍存在剂量依赖性不良反应，如生长抑制与肺炎风险升高。
2.1.3 内源性物质与天然产物
胆红素（BR）是主要的内源性抗氧化剂，可通过减少HSCs中ROS生成、降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达、阻断HSCs活化、提高基质金属蛋白酶-2/组织抑制因子-1（MMP-2/TIMP-1）比值促进ECM降解，从而抑制肝纤维化；同时还可下调TNF-α、髓过氧化物酶（MPO）、IL-1β等促炎标志物表达，降低促炎细胞基因水平发挥抗炎效应。但其应用受限于自身理化性质：水溶性差、稳定性低、体内代谢快，难以跨越生理屏障有效递送至靶组织，导致生物利用度低且非特异性全身分布。
一氧化氮（NO）是保护心脏的重要内源性物质，可通过抑制线粒体细胞色素c氧化酶、激活KATP通道减少ROS生成、减轻氧化应激，促进心肌组织修复；同时通过激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）-蛋白激酶G（PKG）通路调节心血管功能，抑制成纤维细胞活化及其向肌成纤维细胞转化，减少ECM蛋白过度合成与分泌，抑制TGF-β等促纤维化因子表达。目前硝酸盐类药物已广泛用于心肌梗死（MI）等心血管疾病治疗，但传统NO供体药物缺乏靶点特异性、释放非特异、稳定性差，限制了其临床转化。
近年选择性植物化学物质的研究显示，白藜芦醇（Res）、姜黄素（Cur）等天然产物可通过调节PI3K/AKT、TGF-β/Smad3等多条信号通路缓解纤维化，与传统药物相比安全性更高、成本更低，相关研究日益增多。白藜芦醇是一种天然抗氧化剂，可抑制ROS/ERK/TGF-β/骨膜蛋白通路预防糖尿病诱导的心肌纤维化；在TiO2诱导的小鼠肝纤维化模型中，可提升超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）活性，降低脂质过氧化，下调IL-6、TNF-α等促炎标志物水平，改善肝功能。姜黄素是姜黄的有效成分，多项研究证实其可减少心肌细胞坏死与凋亡、抑制氧化应激与炎症反应、降低胶原沉积、抑制心脏纤维化，是具有潜力的心血管保护剂。
尽管这类选择性植物化学物质具有多样药理活性，但临床转化的核心障碍是生物利用度低，以姜黄素为例，其口服生物利用度仅为1%，主要受限于水溶性差（约11 ng/mL）、胃肠道吸收差、碱性条件下快速降解、少量进入体内的成分在肝脏与血液中快速转化为葡萄糖醛酸等水溶性代谢产物并经尿液排泄。
2.1.4 基因沉默疗法
纤维化是涉及多个信号分子的复杂病理过程，TGF-β是公认的促纤维化关键介质，其中TGF-β1是主要功能亚型，受ROS、纤溶酶等刺激活化后导致下游Smad3磷酸化及过表达，TGF-β1/Smad3信号通路异常上调促进成纤维细胞活化及向肌成纤维细胞转化，导致ECM广泛沉积，同时该通路还调控多种microRNA（miRNA）以促进纤维化组织形成。
表皮生长因子受体（EGFR）同样是纤维化多阶段的关键介质，在肝损伤模型中参与介导ROS生成与HSC活化；输尿管梗阻（UUO）模型成纤维细胞中，EGFR活化介导成纤维细胞增殖与迁移，是驱动TGF-β信号通路、促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的关键初始步骤。
IL-11是多条促纤维化通路的关键下游信号因子，参与多器官纤维化过程，在NASH小鼠模型中，过量IL-11与HSCs上过表达的IL-11受体亚基α（IL-11RA）结合，激活ERK信号通路，促进HSCs活化，进而分泌ECM蛋白、细胞因子与趋化因子，驱动纤维化与炎症反应。
综上，靶向纤维化关键信号因子是纤维化疾病的核心治疗策略。过去十年siRNA备受关注，研究人员开发了多种靶向特定基因的siRNA药物，尤其在肾脏疾病中，因泌尿系统独特生理结构，系统给药的siRNA可被肾脏快速摄取，为肾脏疾病治疗赋予优势。但siRNA实际应用中存在缺乏靶点特异性、难以平衡局部与全身敲低的局限，还可与细胞内RNA感知模式识别受体（PRRs）结合触发免疫反应，导致细胞因子过度产生并引发炎症。
现有抗纤维化药物在临床转化与治疗效能上存在诸多局限，近期研究人员将纳米材料与上述药物结合以克服缺陷，例如胆红素衍生纳米颗粒（BRNPs）通过共价结合将BR连接至不同纳米载体，在多种病理模型中可优先富集于富含ROS与炎症细胞的病灶，显著改善BR自身的理化性质局限；另有研究对比游离Cur与NIN、载Cur与NIN纳米颗粒的吸入或口服给药效果，发现纳米颗粒的细胞毒性更低、抗纤维化效应更强，可提升药物在肺部的沉积与生物利用度。
此外，纤维化疾病复杂且药物存在不良反应，单一治疗可能疗效不足，联合用药正成为重要策略。例如GCs与免疫抑制剂联用可覆盖更多信号通路，在控制炎症与纤维化的同时无严重不良反应，但传统共递送仍难以避免药物非特异性全身分布导致的疗效有限，纳米共递送系统凭借良好的多药递送能力可解决上述问题，显著提升药物的肝脏靶向性、生物利用度与抗纤维化效应，因此深入探索NDDS对开发更高效安全的抗纤维化策略具有重要意义。
2.2 纳米载体的类型与特征
纳米载体的深入研究显示其可显著延长药物循环时间并提升治疗效能，例如地塞米松包裹于脂质体中，相较于游离地塞米松具有更优的抗炎效应，可显著降低T细胞活性、促进M2型巨噬细胞极化，明显改善肝损伤与纤维化。本节具体讨论不同类型纳米载体的特征并分析其现存局限。
2.2.1 有机纳米载体
有机纳米载体具有优异的生物相容性、高载药量及降低药物全身毒副作用的能力，主要包括脂质基纳米载体（脂质体、脂质纳米颗粒）与聚合物纳米载体（胶束、水凝胶、聚合物纳米颗粒）。
脂质体是最早的脂质基纳米载体，由一层或多层脂质双分子层构成，可将亲水性与疏水性药物分别包封于不同区室，提升药物溶解度并建立多功能药物递送平台，但存在制备工艺复杂、载药效率低的局限。为解决这些问题，研究人员开发了更稳定、更易制备的脂质纳米颗粒（LNPs），其由聚乙二醇（PEG）脂质、可电离阳离子脂质及辅助脂质（胆固醇与磷脂）等多种脂质组分构成，相较于脂质体的简单脂质双层结构，LNPs的结构与设计更多样，赋予其更优的载药能力，尤其在核酸药物递送与RNA稳定性维持方面具有独特优势。但脂质基纳米载体具有独特的肝脏趋向性，静脉给药后易优先富集于肝脏，并被库普弗细胞介导的非特异性吞噬快速清除，因此针对肝外器官的递送可改变给药途径，雾化吸入是肺部给药最直接的方式，脂质基纳米载体因优异的生物相容性已被证实可作为肺部疾病的吸入制剂，展现良好治疗效果，脂质体基肺部吸入制剂可实现控释与缓释，具有良好的肺部沉积率与低细胞毒性，为肺纤维化治疗提供了高效低毒的药物递送策略。
聚合物纳米载体与脂质基纳米载体不同，具有更丰富的组成多样性与可调的理化性质。胶束由两亲性嵌段共聚物自组装形成，具有疏水内核与亲水外壳，可提升负载药物的生物利用度、改善疏水性药物的溶解度、延长系统循环时间。研究显示阳离子聚合物基胶束可有效解决miRNA的不稳定性与疏水性药物的低生物利用度问题，显著缓解肝纤维化。但胶束的应用仍面临挑战，例如常用胶束制备材料PEG近期被证实可诱导加速血液清除（ABC）效应，显著降低PEG胶束的循环时间与治疗效能，且胶束的稳定性依赖于载药剂量。
水凝胶因其高度水合的三维聚合物网络具有可调的理化性质，可耐受不良环境，已被证实是递送各类细胞与药物的有效载体，在癌症、糖尿病等疾病中发挥重要作用，例如金属多酚基聚合物水凝胶具有高载药量、优异的稳定性与良好的降解特性，可维持负载外泌子的结构稳定并促进其持续控释。但类似胶束，水凝胶也可能因某些材料引发免疫反应，阻碍水凝胶浸润并显著降低负载药物的治疗效能。
聚合物纳米颗粒是一类结构多样、组成不同的颗粒状纳米载体，由不同天然或合成材料通过静电络合、化学交联、共价键合等方法制备，可实现控释。例如胆红素基聚合物纳米颗粒（BX-001N）通过化学合成的胆红素3α与PEG共价连接形成，克服了游离胆红素水溶性低、细胞摄取差的局限。尽管聚合物纳米颗粒在药物递送中表现出优异效能，但其复杂的组成与结构给体内降解带来挑战，例如不可降解的聚合物纳米载体可能诱导细胞毒性，且部分聚合物纳米颗粒的降解产物积累会导致渗透压升高，诱导细胞死亡。
2.2.2 无机纳米载体
无机纳米材料在药物递送中具有独特优势：高比表面积赋予其优异的载药能力，此外其固有的理化性质（如催化、光学或磁学特性）使其可作为治疗剂，发挥抗氧化、抗炎等多重效应。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）是具有优异生物相容性、可调孔结构、易表面功能化的无机纳米材料，作为纳米载体可通过修饰构建分子门防止孔道堵塞，提升载药效率与控释能力。研究显示将抗纤维化剂木香烃内酯（COS）负载于pH敏感层包覆的MSN中，可保护纳米颗粒免受胃内降解，实现COS在肠道的延迟缓释，显著增强其抗肝纤维化效应。金纳米颗粒（AuNPs）是应用最广泛的无机纳米材料之一，无论作为药物载体还是游离纳米颗粒均被证实具有优异的抗氧化特性，可与药物发挥协同治疗效应。
尽管无机纳米颗粒普遍具有优异的理化性质，但其不可降解的特性可能导致潜在毒性。研究显示AuNPs可刺激并诱导库普弗细胞活化，招募其他单核细胞，通过诱导炎症反应与加速应激诱导的凋亡对受损肝脏产生毒性效应；此外无机纳米颗粒还可通过颗粒内吞、溶酶体损伤、诱导ROS生成等机制激活NLRP3炎性体，最终导致体内多种细胞与组织损伤。近期植物介导的绿色合成因可持续、环境友好的特性受到关注，与传统化学合成无机纳米颗粒相比，植物介导合成的颗粒具有更好的稳定性、更优的生物医学特性且无显著毒性，为开发更安全的纳米颗粒提供了新思路。未来研究应聚焦于无机纳米颗粒诱导组织与细胞损伤的机制、纳米颗粒的表面修饰与工程化改造，以及开发植物源无机纳米颗粒等更具生物安全性、可降解的材料，降低纳米颗粒理化性质导致的毒副作用与体内长期积累的不良影响。
2.2.3 金属有机框架（MOF）
过去十年金属有机框架（MOFs）作为多种疾病（包括感染、肿瘤、糖尿病）诊疗的纳米载体展现出巨大潜力。MOFs是由金属离子与有机组分自组装形成的无机-有机杂化材料，多样的结构与组成赋予其组成可调性、表面可修饰性、高载药能力与控释能力等生物医学优势。例如将18β-甘草次酸（GA）嵌入环糊精金属有机框架（CD-MOF）合成GA@CD-MOF纳米颗粒，在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，其药物释放呈双相模式，初始爆发释放52%的GA，随后通过环糊精包封实现120小时的持续释放，显著提升了GA的溶解度与生物利用度，抑制TGF-β/Smad3通路与成纤维细胞增殖，明显改善肺纤维化模型的疗效。此外MOFs具有酸敏感特性，可作为pH响应型药物递送系统实现智能位点特异性释放；除作为纳米载体提升治疗效能外，MOFs的结构与理化性质还赋予其抗氧化酶样与氧化酶样活性，可作为治疗剂调节微环境中的ROS。
MOFs应用广泛但也存在未解决的挑战：首先MOFs的稳定性与降解能力高度依赖其组成；其次当前MOF细胞毒性评估主要基于体外研究，缺乏全面的体内评估。因此亟需进一步研究MOF材料的体内降解途径，并在动物模型中开展更广泛的安全性评估。
2.2.4 细胞衍生纳米载体
细胞外囊泡（EVs）是具有生物活性的天然纳米颗粒，包括外泌体与微囊泡，是细胞间通讯的关键介质，具有低免疫原性与高生物相容性，可在多种疾病中作为药物载体与治疗剂，且对EVs的工程化修饰可增强其作为药物递送载体的特异性靶向能力。例如岩藻黄素囊泡系统经GA修饰后具有强效的肝细胞靶向能力，可显著提升岩藻黄素（FX）的稳定性与生物利用度，最大化FX的治疗效果。尽管EV研究取得显著进展，但其制备、纯化与表征的挑战仍限制其临床应用，建立统一规范的分析与操作方案对减少变异性、推动临床转化至关重要。
过去十年仿生纳米材料研究备受关注，其通过将纳米颗粒包裹于天然生物膜中以模拟生物体的行为或组成，构建更精准的药物递送平台。例如利用血小板膜对受损血管系统的高亲和力，将包被TGF-β siRNA的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒制成仿生纳米颗粒，可直接靶向受损肾脏。但与EVs类似，仿生纳米材料在实现临床转化前仍需解决大规模均一质量生产的核心挑战。
2.3 靶向增强策略
纳米载体的出现为药物递送提供了适宜工具，但为实现NDDS向靶器官的精准递送，仍需对纳米载体进行进一步的工程化改造。如前所述，研究人员可通过优化纳米载体的物理性质与表面修饰，使其成功递送至靶器官，实现药物在病灶部位的富集并达到治疗浓度。
2.3.1 被动靶向
被动靶向是通过修饰纳米颗粒的物理性质（如粒径、表面电荷），使其能够跨越靶器官的病理生理结构并富集于病灶周围。例如利用增强渗透与滞留（EPR）效应设计的纳米颗粒可穿过渗漏血管，因淋巴回流减少滞留于肿瘤微环境。研究显示粒径约80 nm的纳米颗粒可成功穿过肝实质，富集于参与肝纤维化的间质细胞，显著抑制纤维化进展，表明优化纳米颗粒粒径可使其跨越靶器官的特定生理屏障。
对纳米颗粒粒径与体内病理生理结构的深入研究显示，粒径设计需在避免快速体内清除与跨越病理生理屏障之间取得平衡：通常≤15 nm的纳米颗粒易经肾脏排泄，>200 nm的颗粒常被单核吞噬细胞系统（MPS）作为异物吞噬，因此优化粒径可防止快速清除并延长体内循环时间。但这并非意味着小粒径纳米颗粒的应用完全受限，实际上其肾脏排泄倾向凸显了小粒径颗粒可顺利跨越肾脏复杂生理结构到达肾小管区域，例如叶酸偶联的约7 nm金纳米颗粒可成功穿过肾小球滤过屏障，结合主动靶向策略与肾小管细胞结合，缓解肾小管间质纤维化。
此外，不同的表面电荷也会影响纳米颗粒的被动靶向能力，研究显示带负电与电中性的脂质体相较于带正电的脂质体具有更好的生物相容性、细胞活力与肺部沉积能力，在肺表面活性物质存在下保持稳定，且不易被巨噬细胞摄取。
2.3.2 主动靶向
在被动靶向的基础上，主动靶向通过将抗体、多肽等靶向分子偶联至纳米颗粒表面，实现配体-受体的特异性结合。各组织器官的纤维化过程中涉及多个关键效应细胞，如肝纤维化的肝星状细胞（HSCs）、肾纤维化的系膜细胞（MCs）或肾小管上皮细胞（RTECs），这种精准靶向策略可直接靶向这些关键效应细胞，缓解纤维化进展。
HSCs是肝纤维化的关键效应细胞，肝脏受损时各类细胞因子与趋化因子激活HSCs，使其大量产生ECM。活化的肝星状细胞（aHSCs）过表达PDGFR-β、σ-1受体、CD44等多个受体与内源性蛋白，为纤维化治疗提供了靶点。基于此，研究人员开发了可特异性识别并结合aHSCs上PDGFR-β的PDGF衍生pPB肽，将其偶联至负载高迁移率族蛋白1（HMGB1）siRNA的核酸脂质纳米颗粒（SNALPs），实现对aHSCs的精准递送，下调HMGB1表达，在肝硬化小鼠模型中同时发挥抗炎与抗纤维化效能。氨基乙基茴香酰胺（AEAA）可作为σ-1受体的配体，经其修饰的纳米颗粒可实现对aHSCs的主动靶向，且相较于VA修饰的纳米颗粒具有更优的抗纤维化效能。透明质酸（HA）是靶向HSCs上过表达CD44的天然高分子，其与内源性胆红素偶联开发的透明质酸-胆红素纳米颗粒（HABN），可通过HA壳与高表达CD44的aHSCs相互作用实现大量内化，提升胆红素的摄取效率并最大化其抗氧化活性，抑制纤维化。
MCs是肾小球滤过的重要组成部分，
