综述：自闭症谱系障碍中神经营养因子与免疫信号的相互作用：Klotho、GDNF/GFRA-1、IGF-1和GLP-1通路的整合作用

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种异质性的神经发育障碍，其特征是社交沟通能力受损以及行为受限且具有重复性。尽管传统上认为该疾病与突触蛋白功能障碍和神经递质失衡有关，但越来越多的证据表明，更广泛的细胞内信号网络在调节ASD中受损的神经发育过程中起着关键作用。本文综述了目前关于四条相互关联的信号通路——Klotho、GDNF/GFRA-1、IGF-1和GLP-1——的研究进展，并在统一的机制框架下探讨了它们在ASD病理生理学中的潜在作用。这些通路调控着多种基本过程，包括神经元存活、突触形成、树突成熟、髓鞘形成、氧化应激的调节、神经炎症以及代谢稳态。重要的是，这些通路都涉及共同的细胞内级联反应，如PI3K/Akt、MAPK/ERK、mTOR和Wnt/β-连环蛋白，这些级联反应与ASD相关的突触可塑性和电路组织异常密切相关。实验模型表明，这些信号系统的失调会损害海马功能、改变兴奋性与抑制性神经元的平衡，并破坏结构连接性。其中，IGF-1在针对综合征型ASD的临床试验中显示出良好的转化潜力，而GLP-1受体激动剂和Klotho调节机制则代表了新兴的治疗方向。GDNF/GFRA-1通路进一步强调了营养支持在维持突触完整性和神经元韧性方面的作用。通过整合分子生物学、临床前研究和临床发现，本文提出营养和代谢信号通路的共同失调可能是导致ASD异质性的原因之一。从系统层面理解这些相互关联的机制有助于生物标志物的开发，并推动针对特定通路的分层治疗策略的发展。