综述：WHO CNS5及cIMPACT-NOW更新8-11时代成人型弥漫性胶质瘤的影像诊断

2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第5版（WHO CNS5）将成人型弥漫性胶质瘤重新组织为三种整合性肿瘤类型——异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型星形细胞瘤（AST）、IDH突变且1p/19q联合缺失型少突胶质细胞瘤（ODG）以及IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）——并引入了允许组织学较低级别的IDH野生型星形细胞肿瘤诊断为GBM的分子标准（即所谓"分子"GBM）。尽管分子遗传信息已成为胶质瘤诊断的核心，但基于术前影像的肿瘤类型预测对于指导手术策略、最大安全切除与诊断性活检的选择以及最终整合诊断前的治疗规划仍然至关重要。近期INDIGO试验证实了IDH1/2抑制剂vorasidenib在残留2级IDH突变胶质瘤中的疗效，进一步提升了术前影像评估IDH突变状态的重要性。本小型综述总结了WHO CNS5时代影像在成人型弥漫性胶质瘤中的当前作用。首先，研究人员回顾了AST与ODG之间的影像鉴别，包括T2-液体衰减反转恢复（FLAIR）错配征及其部分型、支持ODG的经典特征如粗大钙化和皮质-皮质下位置，以及较新的生物标志物包括动脉自旋标记（ASL）上的皮质高灌注征、皮质下FLAIR信号降低以及¹H-MR波谱发现如2-羟基戊二酸（2HG）和胱硫醚。其次，研究人员描述了"分子"GBM的影像特征，包括其常呈浸润性、强化不明显的表现以及纵向组织学级别进展。第三，研究人员讨论了cIMPACT-NOW更新8-11对神经放射学诊断的意义。在WHO CNS5时代，影像在支持整合诊断和优先安排适当的分子检测方面发挥着核心作用。

**引言**

2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类修订版正式通过整合IDH突变和1p/19q联合缺失等分子遗传改变引入整合诊断。WHO CNS5进一步发展了这一框架，将成人型弥漫性胶质瘤重组为三种肿瘤类型：IDH突变型星形细胞瘤（AST）、IDH突变且1p/19q联合缺失型少突胶质细胞瘤（ODG）以及IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）。该版分类还明确了肿瘤类型内的分级、中枢神经系统WHO分级术语的使用、基本和可取的诊断标准、儿童型弥漫性胶质瘤的单独分类，以及DNA甲基化谱分析的诊断作用。AST现可指定为CNS WHO 2、3或4级，既往的"间变性星形细胞瘤"和"IDH突变型胶质母细胞瘤"诊断已被废除。ODG诊断需要同时证明IDH突变和1p/19q联合缺失。在WHO CNS5下，当IDH野生型弥漫性星形细胞胶质瘤显示坏死或微血管增生等组织学4级特征时，诊断为GBM；即使缺乏此类组织学4级特征，当存在表皮生长因子受体（EGFR)扩增、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变或联合全染色体7获得和全染色体10缺失（+7/−10）时，亦可诊断GBM。所谓"分子"GBM是指组织学级别较低（即2级或3级）但基于分子遗传学标准被归类为GBM的肿瘤。然而，cIMPACT-NOW更新11提出了新的细化建议：对仅具有TERT启动子突变、组织学低级别、IDH野生型肿瘤，需谨慎指定CNS WHO 4级或诊断IDH野生型GBM；且EGFR扩增单独或+7/−10单独不应作为40岁以下患者诊断IDH野生型GBM的唯一决定性特征。这些建议强调WHO CNS5的GBM分子标准应在年龄、组织学、H3状态及更广泛鉴别诊断的背景下进行解读。

**IDH突变型星形细胞瘤与IDH突变且1p/19q联合缺失型少突胶质细胞瘤的影像鉴别**

T2-液体衰减反转恢复（FLAIR）错配征是指病灶在T2加权成像上呈完全或接近完全高信号，而在FLAIR上完全或接近完全信号降低，仅保留高信号外周环的影像表现。该征现已被确立为成人型弥漫性胶质瘤中IDH突变、1p/19q非联合缺失型星形细胞瘤的高度特异性影像生物标志物。其特异性首先在癌症基因组图谱/癌症影像存档（TCGA/TCIA）数据中得到证实，后续系统评价和荟萃分析支持其具有高特异性但敏感性有限的诊断特征（合并敏感性0.42，合并特异性0.99）。组织病理学-影像学相关研究表明，T2-FLAIR错配征反映了包括微囊性改变和黏液样基质等区域依赖性微结构差异。部分T2-FLAIR错配（仅肿瘤部分区域显示错配模式）也受到关注。在成人CNS WHO 4级弥漫性星形细胞肿瘤的研究中，部分T2-FLAIR错配在IDH突变组（对应AST, CNS WHO 4级）中的发生率显著高于IDH野生组（对应GBM）（26.4% vs. 0.4%），提示严格的"全或无"经典定义可能在术前影像中遗漏部分AST。

解读T2-FLAIR错配征时需注意两个关键问题。第一，对应囊性变或坏死的信号改变不应判定为阳性，例如将GBM的坏死成分误判为T2-FLAIR错配可导致IDH野生型疾病的假阳性诊断。第二，该征仅在成人型弥漫性胶质瘤的适当临床和影像背景下对AST或IDH突变状态具有高度特异性，并非独立的肿瘤类型诊断标准。除AST外，T2-FLAIR错配尚可见于其他肿瘤类别，包括儿童型胶质瘤如弥漫性中线胶质瘤H3 K27变异型、MYB或MYBL1变异型弥漫性星形细胞瘤、血管中心性胶质瘤、MAPK通路变异型弥漫性低级别胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤及胚胎发育不良性神经上皮肿瘤，以及脱髓鞘疾病等非肿瘤性病变。

支持ODG而非AST的经典影像特征包括粗大钙化、皮质-皮质下位置和额叶优势，这些仍是有用的鉴别特征。较新的研究报道了ASL皮质高灌注征作为ODG的支持性影像特征。Yamashita等的研究显示，该征在ODG中的出现率为54.5%，在AST中为7.1%，在IDH野生型胶质瘤中为9.5%；鉴别ODG与AST的敏感性为54.5%，特异性为92.9%。皮质下FLAIR信号降低（定义为局限于皮质下白质的FLAIR信号减低）也被报道为支持ODG的新影像特征。Ohizumi等的研究中，该特征在ODG中的出现率为44.0%，在AST中为6.3%，预测ODG的敏感性为44.0%，特异性为93.8%。此外，当皮质下FLAIR信号降低、多发囊性/坏死性改变和钙化中至少两项ODG倾向特征同时存在时，对ODG的特异性达100%；而当存在T2-FLAIR错配且无ODG倾向特征时，对AST的特异性达96.0%。

质子MR波谱（¹H-MRS）也可协助成人型弥漫性胶质瘤的术前分子亚型预测。2-羟基戊二酸（2HG）是IDH1/2突变导致的致癌代谢物，MRS检测2HG有助于无创推断IDH突变状态。相反，胱硫醚倾向于在1p/19q联合缺失胶质瘤中积聚，被视为支持ODG的代谢标志物。Kikuchi等的研究显示，ODG中胱硫醚浓度最高且显著高于AST，但由于与GBM存在重叠，单独胱硫醚的诊断效能有限，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.69（ODG vs. AST）和0.56（ODG vs. GBM）。另一项研究将皮质高灌注征与胱硫醚联合应用，鉴别ODG与AST的AUC提升至0.875。因此，MRS应被视为补充MRI、CT和ASL发现的代谢信息，而非独立决定因素。

**分子胶质母细胞瘤，IDH野生型**

"分子"GBM并非WHO官方肿瘤名称，而是非正式术语，指在WHO CNS5标准下缺乏坏死和微血管增生等4级组织学特征、因而呈现组织学较低级别外观，但因携带EGFR扩增、TERT启动子突变或+7/−10等分子标准而被诊断为GBM的肿瘤。由于这些肿瘤在CT或MRI上可能很少显示坏死或对比强化，主要陷阱是低估其侵袭性而误认为是较低级别肿瘤。然而，其预后通常较差，与GBM相似，尽管因组织学级别和具体分子标准不同而存在异质性。研究显示，在成人型弥漫性胶质瘤队列中，组织学4级GBM占64.2%，组织学2或3级的分子GBM占3.3%，AST占16.8%，ODG占15.7%，即该队列中约1/20的GBM为分子GBM。

分子GBM的影像特征可归纳如下：肿瘤常表现为浸润性、边界不清，强化缺如或轻微。组织学较低级别成分在非增强CT上主要呈低密度，无弥散受限，相对脑血容量（rCBV）较低。但肿瘤内部可能共存提示组织学高级别成分的局灶区域，如非增强CT高密度、弥散受限或rCBV增高。识别此类局灶性侵袭成分具有重要临床意义，因其可指导靶向活检、空间注释组织采样及分子检测的优先排序。分子GBM的另一重要影像特征是缺乏支持经典GBM、AST或ODG的影像征象。此外，30%的分子GBM报告呈胶质瘤病大脑生长模式，9%呈多灶性分布。

分子GBM常被忽视的纵向影像特征是组织学级别可随时间或在复发时升高。特别需要注意的是，在活检诊断的病例中，坏死或微血管增生等组织学4级成分可能未在活检标本中出现，导致误判为组织学较低级别疾病。因此，分子GBM不应仅凭活检组织学诊断，而应在确认CT和MRI表现符合诊断后方可作出整合诊断。既往被视为独立肿瘤实体的胶质瘤病大脑现不被视为独立实体，而是涉及三个或以上脑叶的弥漫性胶质瘤生长模式。Muench等通过DNA甲基化谱分析报道了称为高级别胶质瘤F亚型（HGG-F）的独立组别，所有16例均为IDH野生型弥漫性胶质瘤，无组织学坏死或微血管增生，仅3/16例显示对比强化，无典型GBM的环形强化；TERT启动子突变存在于12/15例，中位总生存期为74个月，优于典型GBM。HGG-F提示某些胶质瘤病大脑生长模式的肿瘤可能不仅被重新归类为生长模式，而是独立的DNA甲基化类别。

**WHO CNS5后的cIMPACT-NOW更新8–11**

cIMPACT-NOW（告知中枢神经系统肿瘤分类分子和实用方法的国际联盟——非官方WHO）由国际神经病理学、神经放射学、分子遗传学、临床肿瘤学及相关领域专家组成。WHO CNS5实质上纳入了cIMPACT-NOW更新1–7的建议，但中枢神经系统肿瘤分类并未终止于WHO CNS5，而是持续演进。

更新8明确了脑膜瘤分级的实际应用，提出脑侵袭的标准化解读，并推荐不仅基于组织学、还纳入包括1p缺失联合22q缺失或NF2改变、TERT启动子突变、CDKN2A/B纯合缺失等分子风险参数的分级重新评估。更新9明确了DNA甲基化谱分析的诊断作用，强调甲基化谱结果不应作为独立输出解读，而应在影像、临床信息、组织学及其他分子遗传学发现的背景下整合入分层诊断；解读应包括甲基化类别、拷贝数谱和辅助生物标志物。更新10提出了将新肿瘤类型引入未来WHO分类的标准，指出独特的临床表型、分子聚类、驱动突变、显微镜和免疫组化特征以及特征性影像发现均可促进肿瘤类型的定义，影像不仅是分类的辅助，特征性影像发现可能成为确立肿瘤类型的 integral 组成部分。更新11提出了IDH野生型GBM诊断标准的修订，明确相关诊断类别为IDH野生型和H3野生型弥漫性星形细胞胶质瘤；孤立性TERT启动子突变单独不应足以将组织学低级别肿瘤诊断为GBM，这重新关注了仅由TERT启动子突变定义的分子GBM（包括上述HGG-F组别中的许多肿瘤）可能具有显著优于其他GBM的预后、不应不加区分地归类的长期关切。更新11还提出，EGFR扩增单独或+7/−10单独不应用于40岁以下患者的GBM诊断，因为这些改变也可见于在年轻患者中更常见的非成人型肿瘤组，包括儿童型弥漫性胶质瘤，从而降低特异性。更新11进一步指出，55岁以上非中线肿瘤患者可省略H3 K27检测；保留的ATRX表达联合OLIG2阳性支持H3 G34野生型状态，这对于区分GBM与儿童型弥漫性高级别胶质瘤H3野生型和IDH野生型的实际诊断算法具有重要意义。对于后者，明确诊断需要DNA甲基化谱分析，尤其在年轻成人IDH野生型/H3野生型弥漫性高级别胶质瘤中，在简单归类为成人型GBM之前应考虑儿童型高级别胶质瘤甲基化类别。更新11还提出了后颅窝室管膜肿瘤的诊断细化，包括PFA/PFB室管膜瘤及相关甲基化类别，这提供了肿瘤分类如何围绕DNA甲基化谱分析持续演进的另一重要范例。

**结论**

在WHO CNS5和cIMPACT-NOW更新8–11时代，影像的价值并未下降，反而作为整合诊断不可或缺的组成部分变得更加重要。T2-FLAIR错配征——特别是重新定义的或不限于皮质下白质的部分型T2-FLAIR错配——是AST的重要肯定性征象。皮质-皮质下位置、额叶优势、粗大钙化、皮质高灌注征、皮质下FLAIR信号降低以及多发囊性或坏死性改变支持ODG。相反，当边界不清的浸润性肿瘤伴强化缺如或轻微，且缺乏积极支持AST或ODG的影像特征时，即使病灶外观类似低级别胶质瘤，亦应考虑分子GBM。基于影像发现提高对特定分子亚型的怀疑并优先安排适当的分子检测，现已成为脑肿瘤诊疗中神经放射学诊断的核心角色。