卡维地洛通过ATF4/SAT1轴触发肝星状细胞的铁死亡（ferroptosis），进而促进精胺（spermidine）的消耗，从而改善肝纤维化

摘要

肝纤维化是慢性肝损伤的主要病理后果，而卡维地洛（carvedilol）是一种能够有效降低门脉高压的药物。近期研究表明，卡维地洛具有抗纤维化作用，但其背后的精确分子机制仍不清楚。本研究旨在探讨卡维地洛是否通过诱导肝星形细胞（hepatic stellate cells, HSCs）的铁死亡（ferroptosis）来缓解肝纤维化，并阐明相应的调控机制。利用CCl₄诱导的小鼠肝纤维化模型以及经卡维地洛处理的人类（LX-2）/大鼠（HSC-T6）肝星形细胞系，通过Western blot、定量实时PCR（RT-qPCR）、RNA测序（RNA-seq）、染色质免疫沉淀（ChIP）以及涉及基因操作和药理学抑制剂的实验方法进行了机制分析。结果发现，卡维地洛显著抑制了肝星形细胞的活化并改善了小鼠的肝纤维化情况，同时诱导了肝星形细胞的铁死亡，表现为线粒体萎缩、脂质过氧化和铁积累；这种效应可被铁死亡抑制剂ferrostatin-1所阻断。从机制上看，卡维地洛通过触发内质网（endoplasmic reticulum, ER）应激，激活PERK/eIF2α/ATF4信号通路，进而ATF4在转录水平上调了精胺/spermine N1-乙酰转移酶1（SAT1）的表达。单独过表达SAT1即可诱导铁死亡并抑制肝星形细胞的活化，而SAT1的敲低则完全消除了卡维地洛的上述作用。重要的是，SAT1催化精胺的消耗，导致GPX4和xCT蛋白的转录下调；外源性精胺补充能有效逆转SAT1过表达引起的肝星形细胞铁死亡。综上所述，我们的研究结果表明，卡维地洛通过内质网应激/ATF4/SAT1/精胺消耗途径诱导肝星形细胞铁死亡，从而改善肝纤维化。这项研究揭示了精胺代谢在肝星形细胞铁死亡和肝纤维化形成中的新调控作用，并进一步证实精胺代谢可能是治疗纤维化性肝病的潜在且特异性的靶点。