卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌：一项II期临床研究

摘要 本研究旨在评估卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合法米替尼（famitinib）用于铂类化疗后进展的难治性复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M HNSCC）患者的疗效与安全性。研究人员开展了一项多中心、单臂II期试验，纳入经组织学确诊的R/M HNSCC患者，在接受含铂化疗后出现疾病进展，予以卡瑞利珠单抗200 mg每3周一次静脉输注，联合法米替尼20 mg每日一次口服（队列1）。主要终点为客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、至客观缓解时间（TTR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性。2020年8月7日至2022年6月22日期间共入组20例患者，中位年龄61岁（范围37–69岁）。结果显示ORR为35.0%（95% CI 15.4–59.2），DCR为55.0%（95% CI 31.5–76.9）。中位TTR为2.23个月（95% CI 2.0–8.3），中位DOR为8.0个月（95% CI 2.2–未达到），中位PFS为4.1个月（95% CI 1.7–10.3），中位OS为8.4个月（95% CI 3.0–17.0），中位随访时间为7.2个月（范围0.1–19.6个月）。治疗相关不良事件（TRAE）中≥3级者包括白细胞计数减少（15.0%）、高血压（15.0%）、肺炎（15.0%）及肿瘤出血（15.0%）；任何级别最常见TRAE为白细胞计数减少（50.0%）、贫血（50.0%）、高血压（50.0%）及血小板计数减少（45.0%）。在该单臂II期试验中，卡瑞利珠单抗联合法米替尼在难治性R/M HNSCC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且安全性可控，上述初步结果值得进一步验证。试验注册号：NCT04346381。

论文解读

研究背景

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，多数患者在初诊时已处于局部晚期，尽管手术、放化疗及含铂化疗不断进步，晚期患者预后仍较差。复发或转移性HNSCC（R/M HNSCC）在含铂一线治疗后尚无标准治疗方案，临床存在显著未满足需求。免疫检查点抑制剂（ICI）单药已成为二线治疗选择，但免疫治疗耐药问题日益凸显。既往研究显示，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）、mTOR抑制剂等靶向药物在HNSCC中未带来明确生存获益。卡瑞利珠单抗（camrelizumab）为人源化IgG4-κ抗PD-1单克隆抗体，法米替尼（famitinib）为多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制血管内皮生长因子受体2/3（VEGFR 2/3）、干细胞因子受体（c-KIT）、血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）等，已在复发/转移性宫颈癌中显示良好疗效。基于多靶点TKI可重塑肿瘤免疫微环境、增强ICI抗肿瘤活性的理论基础，研究人员开展此项II期篮式试验，评估该联合方案在R/M HNSCC中的疗效与安全性。

主要技术方法

本研究为多中心、开放标签II期篮式试验，在中国多家中心开展，针对既往含铂化疗后进展的R/M HNSCC患者（队列1）。入组标准为年龄18–75岁、ECOG PS 0–1、RECIST 1.1版可测量病灶、预期生存≥12周且器官功能充足，排除活动性自身免疫病、未控制高血压、中枢神经系统转移、既往接受过ICI或小分子VEGFR抑制剂治疗者。采用Simon两阶段设计，第一阶段计划入组21例，实际入组20例，因第一阶段已观察到预设疗效信号未进入第二阶段。患者接受卡瑞利珠单抗200 mg静脉输注每3周一次，联合法米替尼20 mg口服每日一次，持续至疾病进展、不可耐受毒性或停药标准出现。疗效评估依据RECIST 1.1，每9周行影像学评价；安全性依据NCI-CTCAE 5.0分级。数据分析采用全分析集（FAS）和安全性分析集，ORR和DCR用Clopper–Pearson法计算置信区间，生存终点用Kaplan–Meier法估计。

研究结果

人口学与基线特征

2020年8月至2022年6月共入组20例患者，中位年龄61岁，男性占85%，ECOG PS 1者占80%。原发灶以口腔（50%）最常见，80%存在远处转移，肺（50%）为最常见转移部位。所有患者均曾接受抗肿瘤治疗，80%接受过含铂化疗，无患者既往使用过ICI。PD-L1肿瘤比例评分（TPS）<1%者占85%，联合阳性评分（CPS）<1者占75%。

抗肿瘤活性（全体患者）

在FAS人群中，无完全缓解病例，部分缓解率为35.0%，疾病稳定率为20.0%，ORR为35.0%（95% CI 15.4–59.2），DCR为55.0%（95% CI 31.5–76.9）。90%患者靶病灶较基线缩小。中位TTR为2.23个月，中位DOR为8.0个月，中位PFS为4.1个月，中位OS为8.4个月，12个月OS率为42.2%。

按PD-L1表达的亚组分析

PD-L1高表达患者疗效更佳：PD-L1 TPS ≥1%组的ORR为66.7%、DCR为100%、中位PFS未达到；TPS <1%组ORR为29.4%、DCR为47.1%、中位PFS为3.8个月。PD-L1 CPS ≥1组的ORR为60.0%、DCR为80.0%、中位PFS为10.3个月；CPS <1组ORR为26.7%、DCR为46.7%、中位PFS为3.6个月。

安全性

所有患者均发生至少1种治疗相关不良事件（TRAE），任何级别最常见为白细胞计数减少（45.0%）、血小板计数减少（45.0%）、中性粒细胞计数减少（40.0%）和高血压（40.0%）。≥3级TRAE发生率为15.0%–15.0%不等，包括白细胞计数减少、掌跖红斑综合征、高血压。3例（15.0%）发生5级TRAE，分别为细菌性肺炎、咽出血及不明原因死亡。65%患者需要中断法米替尼，35%需要减量。

讨论与结论

研究人员指出，R/M HNSCC患者尤其是铂类耐药人群生存预后差，既往治疗可能破坏抗肿瘤免疫微环境，降低后续免疫治疗效果。多靶点TKI可通过血管正常化、缓解缺氧、减少免疫抑制介质释放等机制重塑免疫微环境，与ICI联合可增强抗肿瘤免疫。本研究中，卡瑞利珠单抗联合法米替尼在难治性R/M HNSCC中ORR达35.0%，中位PFS为4.1个月，中位OS为8.4个月，疗效与同类抗血管生成联合PD-1抑制剂方案相当，且安全性总体可控。PD-L1 TPS和CPS高表达与更好疗效相关，提示其可作为潜在预测生物标志物。研究亦存在局限性，包括单臂设计、样本量小、随访时间短、未系统收集HPV状态及生物标志物数据不足。总体而言，该无化疗联合方案为难治性R/M HNSCC提供了潜在治疗选择，但仍需大型随机对照试验进一步验证生存获益并优化患者筛选策略。