综述：从致命性疾病到功能性治愈：慢性髓系白血病的酪氨酸激酶抑制剂25年发展历程

慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是一种髓系增殖性肿瘤，其特征为费城染色体（Philadelphia chromosome）的存在，该染色体由9号与22号染色体之间的易位形成。这一改变产生BCR::ABL1融合癌基因，其组成性酪氨酸激酶活性促进白血病细胞不受控制的增殖与存活。对该分子驱动因子的发现为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）的开发奠定了基础，将CML的治疗从非特异性模式转变为靶向治疗的精准肿瘤学（precision oncology）新范式。第一代TKI伊马替尼（imatinib）显示出前所未有的血液学、细胞遗传学和分子学反应，迅速成为CML的标准治疗方案。后续几代TKI被开发用于克服伊马替尼的耐药与不耐受。这些进展改善了CML患者的生存率，使得治疗应答者的预期寿命接近普通人群，并将治疗目标转向生活质量及无治疗缓解（treatment-free remission, TFR）的可能性。里程碑式的停药研究表明，约半数符合条件的患者能够维持TFR。尽管取得这些成就，重要挑战仍然存在，包括TKI耐药性、安全性考量以及实现并维持TFR的患者比例相对较低。新一代TKI、联合策略、免疫调节方法以及降解剂等新兴治疗方式，有望进一步改善疗效、扩大TFR适用人群、确保最佳生活质量、解决耐药机制，并使全球所有CML患者都能获得可负担的治疗。

引言

在肿瘤学历史上，鲜有药物能取得与第一代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在慢性髓系白血病（CML）中相当的成就。CML曾是一种致死性疾病，而在TKI问世后转变为慢性病，10年相对生存率提升至92%。TKI推动了CML诊疗范式的根本性转变，从非特异性治疗转向直接选择性靶向疾病分子驱动因素，这一概念对癌症及其他疾病的治疗具有持久影响。TKI显著改善CML预后的同时，也推动了诊断与监测技术的持续演进，残余病灶检测灵敏度不断提升，与治疗进展同步发展。随着疗效加深，治疗目标从延长总生存期（OS）逐步扩展至实现早期应答、提高生活质量（QoL）以及达到无治疗缓解（TFR）。TKI的应用还促进了癌症诊断与疗效评估的标准化，开启了精准肿瘤学时代。对疾病生物学机制的深入理解，使研究人员能够在耐药机制出现时迅速解析并克服。多种恶性肿瘤的分子异常成为研究焦点，推动了靶向药物的开发，提高了特异性并降低了治疗相关不良反应负担。

CML是一种以髓系细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，慢性期为最早且最常见的疾病阶段；未经治疗的情况下，CML会进展至进展期，通常为急变期，其表现类似急性髓系白血病（AML）或急性淋巴细胞白血病（ALL）。部分临床与病理学家将其划分为介于慢性期与急变期之间的加速期。在TKI问世前，除异基因造血干细胞移植（HSCT）外，CML治疗手段十分有限。传统细胞毒药物如白消安与羟基脲虽可控制外周血细胞计数，但无法阻止疾病进展至晚期，导致10年生存率仅为10%–20%。自20世纪80年代起，干扰素α成为CML的主要治疗手段，可小幅改善生存率和细胞遗传学应答，但其总体应答率较低，逆转录酶–聚合酶链反应（RT-PCR）显示多数患者治疗后仍存在微小残留病灶。异基因HSCT曾是唯一的治愈手段，但受限于患者年龄、供体匹配情况及治疗毒性，仅不到半数患者符合条件，整体预后仍较悲观。

CML的分子发病机制及TKI研发的理论基础

1960年，Peter Nowell与David Hungerford在CML患者细胞培养中发现22号染色体存在异常缩短，命名为费城（Ph）染色体。1973年，Janet Rowley详细描述了Ph染色体的结构，指出其源于9号和22号染色体之间的相互易位，即t(9;22)。1984年的早期研究显示CML细胞表达Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物（ABL）的异常转录本，提示该基因在白血病细胞中发生了结构性改变。随后的研究证实CML细胞中存在ABL基因与断点簇区（BCR）基因的融合转录本，为相互易位产生融合产物提供了直接分子证据，BCR::ABL1融合基因的鉴定是理解CML分子基础的关键一步。

虽然几乎所有CML患者均存在BCR::ABL1，但早期研究者对其是否为致病原因尚存疑虑，认为其可能仅与疾病相关。1990年，多个独立实验室的小鼠模型证明，BCR::ABL1作为唯一的致癌异常即可诱发白血病，科学发现由此转化为明确的治疗靶点：研发能够高效、选择性靶向白血病细胞的BCR::ABL1抑制剂的理论依据得以确立。

BCR::ABL1编码位于细胞质中的酪氨酸激酶，具有组成性活性，可持续激活多条信号通路，包括Ras-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt以及信号转导与转录激活因子5（STAT-5），从而促进细胞增殖并抑制凋亡。BCR::ABL1不仅是恶性转化的启动因素，白血病细胞对其还存在依赖性，是癌基因成瘾（oncogene addiction）的经典范例。1979年Tony Hunter发现了酪氨酸磷酸化，并证明酪氨酸激酶在细胞信号传导中起关键作用，且在失调时可致癌。此后，研究人员开始尝试开发能够阻断激酶活性的药物，以抑制癌症驱动因素，但当时学界对能否实现这一目标存在普遍质疑。

TKI在CML中的演进

第一代TKI：伊马替尼

20世纪80年代，Ciba-Geigy（现诺华）的研究团队在Nick Lydon与Alex Matter的领导下筛选酪氨酸激酶抑制化合物，并与肿瘤学家Brian Druker合作，后者认为CML是激酶抑制剂的理想试验模型。研究团队从数千种蛋白激酶C（PKC）抑制剂中筛选出先导化合物，通过化学修饰优化其与BCR::ABL1的结合能力，同时尽量减少对其他激酶的影响。最终确定的候选化合物信号转导抑制剂571（STI571，即CGP 57148）在体外实验中高效抑制ABL1与BCR::ABL1，而对表皮生长因子受体（EGFR）、Src或无机焦磷酸激酶（PPK）无明显作用，仅对血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和KIT激酶有显著抑制，体现了良好的选择性。STI571还可杀伤表达BCR::ABL1的细胞，而不影响未转染该癌基因的亲本细胞，并能抑制CML患者骨髓和外周血样本的集落形成，但对其他血液系统疾病样本无此作用。STI571（伊马替尼）属于2-苯氨基嘧啶类化合物，6位苯胺苯环上的甲基取代保留了或增强了针对酪氨酸激酶的活性，N-甲基哌嗪极性侧链的引入大幅提高了水溶性及口服生物利用度，为临床应用奠定基础。

临床前研究虽结果积极，但伊马替尼进入临床试验仍面临挑战，包括对单一激酶靶向疗效的质疑及首创新药的安全性担忧。1998年6月启动的首项I期临床试验纳入83例对干扰素α耐药或不耐受的慢性期CML（CML-CP）患者，结果显示300 mg及以上剂量组53例患者中有53例达到完全血液学缓解（CHR），单药罕见的高应答率部分患者出现更深层的分子学反应。此外，伊马替尼耐受性良好，不良事件（AE）多为轻度，在广泛剂量范围内未见剂量限制性毒性。随后多项II期临床试验在不同疾病阶段患者中验证了疗效与安全性，CML-CP患者6年CHR率达96%，生存率为76%，彻底改变了此前几乎无法治愈的困境。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2001年5月批准伊马替尼用于干扰素α治疗失败（耐药或不耐受）的CML患者，审批周期不足三个月，创下历史纪录，欧洲药品管理局（EMA）也于同年11月批准该药。

国际随机干扰素与STI571研究（IRIS）是一项III期临床试验，于2000年6月启动，仅用7个月即完成1000例新诊断CML-CP患者的入组。患者随机接受伊马替尼400 mg每日一次或干扰素α联合低剂量阿糖胞苷治疗。中位随访19个月时，伊马替尼组的CHR率（95.3% vs 55.5%）、主要细胞遗传学缓解率（MCyR，Ph阳性分裂相<35%；85.2% vs 22.1%）及完全细胞遗传学缓解率（CCyR，Ph阳性分裂相0%；73.8% vs 8.5%）均显著优于对照组。伊马替尼耐受性更佳，大多数不良事件为1级或2级。由于疗效优势明显，对照组患者在中位9个月后交叉至伊马替尼组。IRIS长期随访10.9年数据显示，伊马替尼组10年OS率达83.3%，交叉组为78.8%，优于历史数据的不足20%。伊马替尼的应用使异基因HSCT在CML中的使用率大幅下降，成为新的标准治疗。

第二代TKI

尽管多数CML-CP患者对伊马替尼反应良好，但仍存在原发耐药或应答不可持续的情况。大规模试验尝试通过提高伊马替尼剂量或联合干扰素α及低剂量阿糖胞苷优化治疗，虽可加快分子学应答速度，但未带来长期生存获益。研究迅速发现，相当一部分伊马替尼复发患者存在BCR::ABL1特定突变，降低了伊马替尼结合并抑制酪氨酸激酶活性的能力，其中T315I（门卫突变）是最早被描述且耐药程度最高的突变，此外还有E255V、E255K等百余种突变。除BCR::ABL1突变外，过表达、药物转运异常或替代信号通路激活等其他耐药机制也被发现，但重要性不及基因突变。

在第一代TKI成功的基础上，制药企业开发了第二代（2G）TKI，旨在克服耐药并提高效力。达沙替尼（dasatinib）与伊马替尼结构无关，效力高300倍，对大多数伊马替尼耐药突变有效，但对T315I无效，同时具有Src激酶抑制活性。START系列五项II期临床试验证实，达沙替尼可克服大多数伊马替尼耐药突变，且疗效优于伊马替尼剂量递增方案。CA180-034与CA180-035两项III期试验显示，二线治疗中达沙替尼在CML-CP患者中的MCyR率达59%，加速期为39%，于2006年获准用于伊马替尼耐药或不耐受CML。100 mg每日一次的剂量在一线治疗中也显示出早期应答优势，并在DASISION试验中优于伊马替尼（12个月CCyR率77% vs 66%），于2010年获一线治疗批准。

尼洛替尼（nilotinib）是在伊马替尼结构基础上改良而成，提高了对野生型及部分伊马替尼耐药BCR::ABL1突变的效力，同时对盘状结构域受体（DDR1/2）、KIT、PDGFR及集落刺激因子受体-1（CSF-1R）具有抑制活性，效力至少为伊马替尼的20倍，但同样对T315I无效。I/II期临床试验显示其在伊马替尼耐药患者中诱导血液学与细胞遗传学应答，于2007年获准用于此类患者。ENESTnd III期试验比较尼洛替尼300 mg或400 mg每日两次与伊马替尼在新诊断CML-CP中的疗效，结果显示尼洛替尼12个月主要分子学缓解率（MMR，BCR::ABL1国际标准化比值[BCR::ABL1^IS] < 0.1%）更高（300 mg组44% vs 伊马替尼组22%），首次将MMR作为CML临床试验主要终点，并于2010年获一线治疗批准。

博舒替尼（bosutinib）的化学结构与前述TKI不同，更接近表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼，为多激酶抑制剂，对Src有活性但不抑制KIT或PDGFR。在伊马替尼耐药或不耐受患者中，500 mg每日一次治疗两年MCyR率达59%，并对达沙替尼和/或尼洛替尼耐药患者仍有活性（中位随访28.5个月MCyR率32%）。该药于2012年获FDA批准、2013年获EMA条件性批准用于既往TKI治疗失败的CML-CP、加速期或急变期患者，并在BFORE试验中显示一线治疗优于伊马替尼（5年累积MMR率73.9% vs 64.6%），于2017年获一线治疗批准。此外，拉多替尼（radotinib）与氟马替尼（flumatinib）分别在韩国与中国获批用于相应适应症。

尽管2G TKI效力更强，更多患者实现更快更深的应答且疾病进展率更低，但在一线使用时并未显示总生存期的改善，且其更高的效力及脱靶激酶抑制带来了不同的毒性谱。

第三代TKI

前两代TKI均通过与BCR::ABL1 ATP结合位点高亲和力结合发挥作用，而第三代TKI旨在特异性靶向耐药相关的分子机制。普纳替尼（ponatinib）是专门针对携带T315I突变的BCR::ABL1开发的第三代TKI，采用计算机辅助结构导向策略设计。临床前研究显示其可有效靶向T315I突变BCR::ABL1，同时对Src及血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、PDGFR家族成员也有抑制作用。PACE II期研究显示，无论基线是否存在激酶结构域突变，普纳替尼在449例CML及Ph+ ALL患者中均表现出显著活性，其中T315I突变CML-CP患者的应答率更高。该药于2012年获准用于耐药或不耐受的CML各期，但因动脉闭塞事件等心血管安全性问题一度暂停销售，2014年重新限定用于成人T315I阳性CML或多线TKI耐药患者。OPTIC试验采用基于应答的剂量递减策略，起始剂量45 mg、30 mg或15 mg每日一次，达到BCR::ABL1^IS≤ 1%后将45 mg和30 mg组减至15 mg每日一次，显著降低了动脉闭塞事件发生率，减少了因不良事件的剂量调整，延长了中位治疗时间，提高了OS和无进展生存期（PFS），于2022年获新适应症批准。

奥雷巴替尼（olverembatinib）同样针对T315I突变BCR::ABL1开发，临床前研究显示其对包括T315I及复合突变在内的多种BCR::ABL1突变有效，且对普纳替尼无效的突变亦有活性，同时抑制FLT3、FGFR、KIT等致癌激酶。II期研究显示，CML-CP患者3年累积CCyR率与MMR率分别为69%与56%，加速期为47%与45%，且在普纳替尼耐药患者中仍有效。心血管不良事件发生率低于普纳替尼，但患者群体更年轻。该药于2021年在中国获批用于T315I突变CML-CP及加速期，2023年扩大至一线及二代TKI耐药或不耐受的CML-CP，其他国家注册研究正在进行。

第三代新型TKI伏多巴替尼（vodobatinib）在经至少三线TKI（包括普纳替尼与阿西米尼）治疗的CML-CP、加速期或急变期患者中显示出前景，但对T315I突变无效。

具有创新作用机制的新型药物

ATP竞争性TKI因脱靶激酶抑制带来的心血管毒性促使研发更高选择性的药物。ABL1与ABL2蛋白N端甘氨酸残基可发生肉豆蔻酰化修饰，该残基参与通过结合ABL1内部肉豆蔻酰口袋调控激酶活性，使其处于失活状态，而BCR::ABL1因BCR片段取代了包含肉豆蔻酰化位点的区域，丧失了这一自我调控机制。

阿西米尼（asciminib）是首个通过特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）发挥作用的BCR::ABL1抑制剂，以变构方式抑制激酶活性，对ATP结合位点突变（包括T315I）仍有效。首次人体I期研究中，既往接受过≥2种TKI且无T315I突变的CML-CP患者12个月MMR率达48%，T315I突变患者为24%，耐受性良好。ASCEMBL III期试验比较阿西米尼40 mg每日两次与博舒替尼500 mg每日一次在≥2种TKI治疗失败的CML-CP患者中的疗效，24周MMR率分别为25.5%与13.2%，96周分别为37.6%与15.8%，且≥3级不良事件与停药率更低。该药于2021年获准用于此类患者及T315I突变CML。ASC4FIRST试验显示，在新诊断CML-CP中，阿西米尼80 mg每日一次相比研究者选择的任一一线TKI（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼）具有更高的MMR率（48周67.7% vs 49.0%，96周74.1% vs 52.0%）及更好的耐受性，于2025年获一线治疗批准。另有TERN-701与TGRX-678两种STAMP抑制剂正处于早期临床试验阶段。

TKI的联合应用

现有TKI具有两种不同的作用机制，分别靶向BCR::ABL1的不同结合位点，为联合用药提供了基础。阿西米尼可与ATP竞争性TKI联合，以预防或克服耐药。ASC4MORE研究显示，在伊马替尼基础上加用阿西米尼比继续伊马替尼或换用尼洛替尼更快达到更深层的应答。FASCINATION试验评估了阿西米尼联合伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼在新诊断CML-CP中的疗效，高深度的分子学应答伴随耐受性下降，17%患者一年内停药，但≥3级不良事件发生率从一年时的37.6%降至三年时的9.6%，且三年时深度分子学应答（DMR，MR⁴或更优）率高（MR⁴65%，MR^4.545%，MR⁵27%，MR^5.520%），并在ASXL1突变等不良预后患者中显示活性。阿西米尼联合普纳替尼在晚期CML或Ph+ ALL中显示出耐受性与有效性，尚需进一步研究验证。总体而言，TKI联合仍处于探索阶段，疗效提升可能被叠加的毒性风险抵消。全球协作推动的临床试验基础设施、统一终点及多中心项目加速了TKI的研发与普及。TKI使CML患者生存率从10%–20%提升至接近普通人群水平，不良反应谱显著优于既往治疗，治疗目标也从延长生存转向慢性病管理与生活质量优化，并催生了欧洲治疗与结局研究（EUTOS）长期生存评分等新评估体系。