胎盘是维持胎儿发育的关键暂时性器官，其结构与功能异常同多种不良妊娠结局密切相关。孕期母体重度免疫激活（MIA）是胎儿发育异常的公认危险因素，然而早期妊娠MIA如何影响胎盘发育仍不明确。研究人员于E7.5构建MIA小鼠模型，发现脂多糖（LPS）诱导的炎症刺激在E10.5后导致免疫耐受受损。随后采用时空转录组学技术绘制了MIA状态下多阶段胎盘转录图谱，聚焦于胎盘结合区（junctional zone）与迷路区（labyrinth），揭示早期MIA触发了以免疫-胎盘重塑为特征的转录改变。进一步分析发现，病理条件下胎盘葡萄糖与脂肪酸转运存在显著的性别二态性转录证据，这可能是观察到的性别特异性胎儿结局的分子基础。值得注意的是，研究人员发现结合区存在过早分化与微环境重塑，其中整合素β1（ITGB1）表达上调被鉴定为一种潜在的适应性应答介质，以维持炎症应激下的滋养层细胞存活与迁移。综上，该时空转录组图谱不仅描绘了小鼠MIA下紊乱的胎盘发育过程，也为理解人类妊娠中类似病理过程提供了转化研究框架。
该研究针对孕期感染引发的母体免疫失衡如何干扰胎盘发育这一关键科学问题展开。现有研究多集中于晚期妊娠MIA或早产模型，对早期妊娠MIA跨全孕期的胎盘动态影响知之甚少，且人类胎盘样本难以覆盖完整发育阶段，限制了病理机制解析。为此，研究人员构建了E7.5 LPS诱导的小鼠MIA模型，整合空间分辨转录组学与多维度实验验证，系统揭示了早期炎症暴露对胎盘结构、功能及性别差异的长期影响，并鉴定出ITGB1介导的适应性保护机制。该成果发表于《Genes》。
关键技术方法包括：1. 动物模型构建：采用C57BL/6J小鼠，于E7.5腹腔注射LPS建立MIA模型，设置生理盐水对照组，按时间点采集胎盘组织；2. 时空转录组学技术：基于DBiT-seq与MISAR-seq原理定制微流控芯片（80×80通道阵列，单像素分辨率30 μm×30 μm），实现全孕期多阶段胎盘空间转录组测序；3. 生物信息学分析：利用Seurat、Harmony进行数据整合与聚类，通过非负矩阵分解（NMF）、伪时序分析（Monocle）、细胞通讯分析（CellChat）解析区域特异性分子特征；4. 实验验证：结合组织学染色（HE、PAS、油红O）、免疫荧光、ELISA、细胞功能实验（CCK-8、划痕愈合）及基因敲降技术验证关键分子功能。样本队列涵盖E10.5至E16.5四个发育阶段，按处理组、胎儿性别分层，共16例胎盘样本。
研究结果如下：
急性MIA诱导持续性胎儿与胎盘发育缺陷
研究人员发现单次LPS注射后，母体体重增长显著低于对照组，血清促炎因子TNF-α与抗炎因子IL-10均持续升高，虽在E10.5恢复免疫耐受状态，但仍维持不同于对照组的耐受表型。MIA导致胎儿吸收率升高，雄性胎儿生长受限与胎盘功能不全更为显著，胎盘效率下降，组织结构呈现结合区缩小、迷路区扩大的异常重塑。
MIA下发育中小鼠胎盘的时空转录组图谱
研究人员构建了包含50,755个空间位点的高质量数据集，精准注释出子宫肌层、蜕膜、结合区、迷路区及卵黄囊五大空间域。分析显示，LPS处理组在E10.5迷路区比例显著降低，但随孕周进展出现代偿性扩张，证实MIA驱动了阶段依赖性的胎盘病理重塑。
空间转录组学揭示胎盘重塑的炎症相关特征
MIA后胎盘炎症评分持续升高，E10.5达峰值，转录改变集中于结合区与迷路区。通路分析显示缺氧应答、凋亡调控与白细胞迁移通路上调，DNA修复与细胞周期通路下调，且与炎症信号呈正负相关。NMF分析识别出20个特征基因模块，其中蜕膜区因子2与因子10分别关联细胞因子调控与颗粒酶家族表达，结合区因子4参与EGFR/ERBB信号介导的滋养层侵袭，迷路区因子13与能量代谢抑制相关，因子18则与中期代偿性增殖相关。
MIA诱导小鼠胎盘的性别二态性应答
结合区与迷路区呈现显著性别差异：雄性结合区炎症反应更强，糖原分解通路未被抑制，类固醇激素分泌下调而肽类激素分泌上调；雌性结合区则通过抑制糖原分解促进储能，增强肽类激素分泌。迷路区中，雌性血管生成与葡萄糖转运转录特征上调，雄性则表现为脂质储存、长链脂肪酸转运增强及葡萄糖转运下调，油红O染色证实雄性脂质积累更多。
MIA驱动结合区过早分化与微环境重塑
伪时序分析显示，E10.5 LPS处理组结合区位点富集于分化终点状态，差异基因富集于阿米巴样细胞迁移与细胞周期负调控。蛋白互作网络鉴定出ITGB1等10个核心枢纽基因，属于层粘连蛋白、胶原蛋白与整合素家族。细胞通讯分析揭示结合区与蜕膜间出现异常配体-受体互作，而结合区内部及与迷路区间通讯减弱，提示细胞外基质（ECM）-整合素信号轴在维持微环境稳定中起关键作用。
ITGB1支持胎盘滋养层细胞存活与迁移以缓解LPS负面效应
研究人员将小鼠枢纽基因与人类病理妊娠基因集比对，发现ITGB1与多种妊娠疾病高度相关。在人滋养层细胞系中，LPS处理上调所有枢纽基因表达，敲降ITGB1后，LPS暴露下的细胞活力进一步下降，迁移能力显著受损，证实ITGB1是炎症应激下维持滋养层功能的潜在保护性分子。
讨论部分总结指出，早期MIA虽短暂激活免疫，但重塑后的耐受状态仍具病理特征。胎盘通过阶段特异性基因程序应对损伤，如蜕膜颗粒酶介导的血管重塑异常、结合区ECM-整合素轴的屏障保护作用。性别二态性营养转运模式——雌性偏好葡萄糖转运、雄性偏好脂肪酸转运——可能是胎儿性别差异发育的重要机制。该研究首次绘制了早期MIA下全孕期胎盘时空转录图谱，为理解人类炎症相关胎盘功能障碍提供了跨物种分子框架。
研究结论表明，早期妊娠MIA通过诱导免疫-胎盘重塑程序持久影响发育，其性别二态性营养转运特征与ITGB1介导的适应性保护机制，为评估孕期感染风险及开发靶向干预策略提供了关键理论依据。
