刘丽辉|王静晓|胡凯文
湖北中医药大学，武汉430065，中国
**摘要**
**民族药理学相关性**
本文综述的化合物来源于在东亚传统医学中长期使用的植物。淫羊藿（Epimedium brevicornu Maxim.）、黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）、黄连（Coptis chinensis Franch.）和姜黄（Curcuma longa L.）在中国药典中记载，可用于治疗肝功能障碍、清热以及腹部肿块（包括肝脏肿瘤在内的传统病症）。
**研究目的**
探讨中药生物活性成分和经典方剂如何重新编程肝细胞癌（HCC）的乳酸代谢，并克服免疫检查点阻断（ICB）耐药性，同时提出一个转化医学框架。
**材料与方法**
通过PubMed、Web of Science、Embase、中国国家知识基础设施（CNKI）和ClinicalTrials.gov进行文献检索，截止时间为2025年3月。纳入了报告中药对HCC中糖酵解、乳酸或免疫细胞功能影响的实验或临床证据的研究；未进行正式的偏倚风险分级。
**结果**
升高的肿瘤乳酸水平通过T细胞耗竭、M2型巨噬细胞极化以及PD-L1稳定与ICB耐药性相关。中药化合物（如黄芩素（HIF-1α/CXCL9）、小檗碱（AMPK）、姜黄素（HIF-1α/MCT4）和伊卡林（JAK2/STAT3/PD-L1）可减弱糖酵解并在临床前模型中部分恢复免疫效应功能。选择性抑制MCT4可提高免疫功能正常模型中对PD-1抗体的敏感性。伊卡林在生物标志物富集的HCC研究中达到了III期验证（NCT03236636；HR=0.40，p=0.0046）。
**结论**
中药介导的乳酸代谢重编程是一种生物学上合理的策略，值得进一步研究以应对ICB耐药的HCC。目前将乳酸与HCC耐药性联系起来的证据主要是支持性和相关性的，而非决定性的——一些关键机制发现来自非HCC模型——因此应相应解读这些结果。需要开展基于生物标志物、药代动力学的中药-ICB联合试验，并直接测量肿瘤内的乳酸水平。
**引言**
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，2020年约有905,677例新发病例和830,180例死亡（Sung等人，2021年）。该疾病主要由慢性肝损伤引起。主要风险因素包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和酒精性肝病。大多数患者在晚期才被诊断出来。因此，只有不到30%的患者能够接受根治性切除或移植治疗。对于大多数患者来说，系统治疗仍是主要的治疗选择（Llovet等人，2023年）。
免疫检查点阻断（ICB）从根本上改变了晚期HCC的治疗方式。抗PD-1抗体尼伏鲁单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab），以及抗PD-L1药物阿特珠单抗联合贝伐单抗（atezolizumab）已成为临床实践的核心。IMbrave150试验尤为具有变革性，结果显示阿特珠单抗加贝伐单抗的中位总生存期为19.2个月，而索拉非尼为13.4个月（Finn等人，2020年）。尼伏鲁单抗在CheckMate 040研究中显示出持久的客观反应（El-Khoueiry等人，2017年），帕博利珠单抗在KEYNOTE-224研究中显示对索拉非尼治疗过患者的有效性（Zhu等人，2018年）。尽管取得了这些进展，ICB的客观反应率仍仅为约15–30%。大量患者表现出原发性或获得性耐药性。克服这种耐药性是目前HCC管理中最紧迫的挑战。
在导致HCC ICB耐药的多种机制中，Warburg效应是一个重要的免疫抑制轴。HCC细胞优先进行有氧糖酵解，产生大量乳酸。这些乳酸通过单羧酸转运蛋白4（MCT4，由SLC16A3编码）主动输出到肿瘤微环境（TME）中。酸性且富含乳酸的TME对免疫效应细胞不利。研究表明乳酸可抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和NK细胞，并促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化。此外，越来越多的证据表明乳酸可能通过翻译后机制稳定PD-L1蛋白，从而在ICB治疗下维持免疫检查点信号传导（Qian等人，2023年；Brand等人，2016年）。因此，针对乳酸代谢轴的干预是使HCC对ICB敏感的合理方法之一。
**传统中医（TCM）的潜在补充作用**
许多中药化合物被报道可作用于多个分子节点，包括上游信号通路（PI3K/Akt/mTOR、HIF-1α）、限速糖酵解酶（HK2、LDHA、PKM2）和乳酸输出机制（MCT4/SLC16A3），尽管这些多药理作用的靶点特异性和临床相关性仍有待严格验证。这种多节点作用机制与乳酸-免疫检查点轴的复杂性相符。越来越多的机制和临床前证据支持特定中药化合物和方剂可以重新编程肿瘤乳酸代谢的观点。如果得到验证，这可能有助于恢复免疫功能并提高ICB疗效。
**现有综述的局限性**
先前的综述广泛探讨了中药对HCC肿瘤微环境的影响（Su等人，2025年；Liu等人，2025年）或个别化合物类别的作用。本综述在三个方面有所不同：（i）将乳酸代谢重编程置于概念框架的核心位置，而非将其视为众多途径之一；（ii）明确区分了每种化合物的实验（体外）、体内异种移植、体内同基因型和临床证据水平；（iii）提出了整合乳酸终点的可验证生物标志物驱动的试验设计。需要指出的是，所提出的框架是用于生成假设的，而非操作性的，具体的实验和临床试验设计将在第8.2节中详细说明。最终目标是加速从经验观察向基于机制的临床试验设计的转变。
**方法学说明**
本综述采用叙述性方法，并进行了结构化的文献检索，涵盖PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection、Embase、中国国家知识基础设施（CNKI）和ClinicalTrials.gov，时间范围截至2025年3月。检索标准包括涉及中药对HCC中糖酵解、乳酸或免疫细胞功能影响的实验或临床证据的研究。未进行正式的偏倚风险评估。
**结论**
中药介导的乳酸代谢重编程是一种生物学上合理的策略，值得进一步研究以应对ICB耐药的HCC。目前将乳酸与HCC耐药性联系起来的证据主要是支持性和相关性的，而非决定性的——一些关键机制发现来自非HCC模型——因此应相应解读这些结果。需要开展基于生物标志物、药代动力学的中药-ICB联合试验，并直接测量肿瘤内的乳酸水平。
**引言（续）**
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症，2020年约有905,677例新发病例和830,180例死亡（Sung等人，2021年）。该疾病主要由慢性肝损伤引起。主要风险因素包括乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和酒精性肝病。大多数患者在晚期才被诊断出来。因此，只有不到30%的患者能够接受根治性切除或移植治疗。对于大多数患者来说，系统治疗仍是主要的治疗选择（Llovet等人，2023年）。
**免疫检查点阻断（ICB）的进展**
免疫检查点阻断（ICB）从根本上改变了晚期HCC的治疗方式。抗PD-1抗体尼伏鲁单抗和帕博利珠单抗，以及抗PD-L1药物阿特珠单抗联合贝伐单抗已成为临床实践的核心。IMbrave150试验尤为具有变革性，结果显示阿特珠单抗加贝伐单抗的中位总生存期为19.2个月，而索拉非尼为13.4个月（Finn等人，2020年）。尼伏鲁单抗在CheckMate 040研究中显示出持久的客观反应（El-Khoueiry等人，2017年），帕博利珠单抗在KEYNOTE-224研究中显示对索拉非尼治疗过患者的有效性（Zhu等人，2018年）。尽管取得了这些进展，ICB的客观反应率仍仅为约15–30%。大量患者表现出原发性或获得性耐药性。克服这种耐药性是目前HCC管理中最紧迫的挑战。
**ICB耐药性的机制**
在导致HCC ICB耐药的多种机制中，Warburg效应是一个重要的免疫抑制轴。HCC细胞优先进行有氧糖酵解，产生大量乳酸。这些乳酸通过单羧酸转运蛋白4（MCT4，由SLC16A3编码）主动输出到肿瘤微环境（TME）中。酸性且富含乳酸的TME对免疫效应细胞不利。研究表明乳酸可抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和NK细胞，并促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化。此外，越来越多的证据表明乳酸可能通过翻译后机制稳定PD-L1蛋白，从而在ICB治疗下维持免疫检查点信号传导（Qian等人，2023年；Brand等人，2016年）。因此，针对乳酸代谢轴的干预是使HCC对ICB敏感的合理方法之一。
**传统中医的潜在补充作用**
许多中药化合物被报道可作用于多个分子节点，包括上游信号通路（PI3K/Akt/mTOR、HIF-1α）、限速糖酵解酶（HK2、LDHA、PKM2）和乳酸输出机制（MCT4/SLC16A3），尽管这些多药理作用的靶点特异性和临床相关性仍有待严格验证。这种多节点作用机制与乳酸-免疫检查点轴的复杂性相符。越来越多的机制和临床前证据支持特定中药化合物和方剂可以重新编程肿瘤乳酸代谢的观点。如果得到验证，这可能有助于恢复免疫功能并提高ICB疗效。
**综述结构**
以往的综述广泛探讨了中药对HCC肿瘤微环境的影响（Su等人，2025年；Liu等人，2025年）或个别化合物类别的作用。本综述在三个方面有所不同：（i）将乳酸代谢重编程置于概念框架的核心位置；（ii）明确区分了每种化合物的实验（体外）、体内异种移植、体内同基因型和临床证据水平；（iii）提出了整合乳酸终点的可验证生物标志物驱动的试验设计。需要指出的是，所提出的框架是用于生成假设的，而非操作性的，具体的实验和临床试验设计将在第8.2节中详细说明。最终目标是加速从经验观察向基于机制的临床试验设计的转变。
**方法学限制**
本综述采用叙述性方法，并进行了结构化的文献检索，不符合PRISMA系统评价标准，因此不声称具有系统评价地位。相应地，未使用SYRCLE工具（针对临床前动物研究）、Cochrane偏倚风险工具（针对随机临床试验）或AMSTAR-2（针对纳入的系统评价和荟萃分析）进行正式的偏倚风险评估，也未应用GRADE工具进行证据质量分级。检索范围涵盖五个数据库：PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection、Embase、中国国家知识基础设施（CNKI）和ClinicalTrials.gov，时间范围截至2025年3月。检索结合了MeSH标题和自由文本关键词。
**参考文献**
所有检索到的综述文章的参考文献列表均经过手工筛选，以寻找额外的原始研究。纳入标准包括原创研究文章或系统评价和荟萃分析；报告了中药化合物或方剂在HCC中的机制或临床数据；以及其对糖酵解酶活性、乳酸水平、乳酸转运蛋白表达或免疫细胞功能的影响。排除了未经同行评审的会议摘要、病例报告以及仅使用非HCC癌症模型的研究。从最初的312条记录中，有53项研究符合纳入标准，构成了本综述的核心证据基础，包括34项原始实验和临床研究、19项系统评价、荟萃分析和药理学参考文献。完整的参考文献列表包含更多支持性和背景文献，这些文献超出了上述结构化检索的范围——例如，关于肿瘤-免疫代谢和肿瘤生物学的基础研究、药代动力学和方法学参考文献、流行病学资料以及经典中药药典文本——这些文献在需要时被引用，但未通过结构化检索获得。由于检索的非系统性，选择由综述作者根据纳入标准进行，未进行正式的双重筛选，因此可能存在选择偏倚（详见第8.1节）。
**证据框架的约定**
在整篇手稿中，我们使用一致的术语来表示每种证据的水平。使用的描述符包括：“well-established”表示在多个独立HCC研究中得到验证且与已知机制生物学一致的结果；“supported in preclinical HCC models”表示在HCC细胞系或动物模型中得到验证的结果；“extrapolated from non-HCC systems”表示最初在非HCC肿瘤类型中建立但推断适用于HCC的机制；“hypothesis-generating”表示基于综合证据提出但尚未在HCC系统中得到验证的假设。建议读者根据每个机制描述符来评估其可靠性。
**因果推断框架**
除了说明每个证据的水平外，明确说明哪些正式的因果标准得到满足或未得到满足也很重要。根据Bradford Hill标准（Fedak等人，2015年），当前的证据基础可作如下评估：时间顺序部分得到验证：在同基因型HCC模型中，MCT4抑制先于CD8+ T细胞浸润和抗PD-1敏感性的恢复（Fang等人，2023年）；但在人类HCC中，乳酸积累和免疫排斥的时间顺序是通过横断面样本推断的。生物学梯度（剂量-反应）在体外得到验证——不同浓度的乳酸可抑制T细胞IFN-γ的产生（Brand等人，2016年）——但在患者体内尚未在不同乳酸浓度范围内得到验证。可逆性（实验操作）是最有力的证据：遗传性敲除或药理学抑制SLC16A3/MCT4可逆转免疫功能正常模型中的免疫抑制表型（Fang等人，2023年），中药介导的乳酸减少可逆转临床前模型中的耗竭标志物。一致性中等，因为一致的方向性发现出现在多种肿瘤类型中，但一些关键机制是在HCC之外建立的。特异性较弱，因为乳酸对多个免疫组分具有多效性作用。连贯性和合理性得到了综合机制叙述的支持。将这种评估应用于两种特别感兴趣的机制，可以明确其差异。对于乳酸介导的CD8+ T细胞耗竭，时间顺序、生物学梯度和可逆性均得到部分验证——乳酸在体外以剂量依赖的方式抑制效应功能（Brand等人，2016年），乳酸减少可逆转临床前HCC中的耗竭标志物——因此这种关系属于“supported in preclinical HCC models”类别。对于乳酸介导的PD-L1稳定，其翻译后机制基于少量报告，其中没有在HCC中得到验证；仅满足一致性和合理性，因此在本综述中将其归类为生成假设的机制。
**结论**
中药提供了一种潜在的补充方法来应对这一挑战。许多中药化合物被报道可作用于多个分子节点，尽管其靶点特异性和临床相关性仍有待严格验证。这种多节点作用机制与乳酸-免疫检查点轴的复杂性相符。越来越多的机制和临床前证据支持特定中药化合物和方剂可以重新编程肿瘤乳酸代谢的观点。如果得到验证，这可能有助于恢复免疫功能并提高ICB疗效。这两种草药在传统中医中都被用于清除乳酸。基于配方的乳酸重编程的机制原理：本节明确以假设为驱动，并具有探索性。中医配方在乳酸-免疫检查点阻断（ICB）调节方面的证据基础主要依赖于网络药理学预测和有限的直接乳酸测量；因此，对机制性的声明应相应地进行解释。单一化合物的中医方法提供了机制上的清晰性。而经典的多草药配方则具有互补的优势——尽管在机制上定义得不够明确——即多药协同作用。它们能够抑制缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）：这种因子是连接肿瘤糖酵解与肝癌（HCC）中免疫检查点抵抗的关键调节因子。在致癌信号和密集的肿瘤血管生成的伪缺氧条件下，HIF-1α被稳定并驱动广泛的转录程序。它同时上调糖酵解酶（HK2、LDHA、PKM2、SLC16A3）和免疫检查点配体（PD-L1、CD47）。多种源自中医的黄酮类化合物和多酚类物质都作用于HIF-1α。
具有II-III期临床数据的传统中医化合物：在肝癌中，与糖酵解和免疫重编程机制有明确关联的最先进的中医化合物是icaritin（SNG-162）。其III期试验（NCT03236636）招募了HBV相关晚期肝癌的生物标志物富集（CBS阳性）患者。该试验显示出统计学上显著且具有临床意义的总体生存益处，风险比为0.40（p = 0.0046）。3级及以上不良事件的发生率明显低于活性对照组。
用于乳酸途径特征分析的多组学方法：多组学平台越来越多地被用于系统地研究中医介导的肝癌代谢重编程。基于UHPLC-QTOF-MS的肝组织代谢组学已被用于识别与中医治疗相关的差异代谢物，包括糖酵解中间产物和乳酸相关代谢物的变化（Chen等人，2024年）。质谱成像（MALDI-MSI）能够实现肿瘤组织内乳酸和脂质代谢物的空间分辨率。
挑战与未来展望：除了单一化合物的毒性外，还需要考虑联合治疗的安全性问题。单一化合物的临床前毒理学研究虽然提供了有价值的信息，但仅能捕捉到与中医-ICB联合治疗相关的部分安全特征。有三类特定于联合治疗的风险需要专门讨论：(i) 草药与药物之间的药代动力学相互作用：如上所述，几种被研究的化合物（槲皮素、黄芩苷、小檗碱、姜黄素）会调节CYP3A4、CYP1A2、P-糖蛋白和其他转运蛋白；
结论：乳酸代谢重编程已成为肝癌中免疫检查点抵抗的核心驱动因素。酸性且富含乳酸的肿瘤微环境——这是Warburg效应的特征——会抑制CD8+ T细胞和NK细胞的功能，使巨噬细胞向免疫抑制的M2表型极化，并通过转录和翻译后机制稳定PD-L1。最终结果是免疫逃逸，从而削弱了抗PD-1/PD-L1治疗的临床效果。
CRediT作者贡献声明：刘丽辉：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、方法学、数据分析；胡凯文：验证、项目管理、资金获取、概念构思；王静晓：可视化、验证、软件使用、资源管理、资金获取。
未引用的参考文献：Li, 1996/1982; Park等人，2020; 《神农本草经》，1982; Su等人，1981。
利益冲突声明：作者声明没有利益冲突。
生物多样性和动物伦理合规性：本文是一篇综述文章，汇总和综合了先前发表的研究。在本研究过程中，没有进行任何涉及动物、人类参与者或从野外收集的生物材料的新实验。所有引用的主要研究——包括临床前体内研究和临床试验——均遵循伦理批准和生物多样性相关合规性要求。
数据可用性：本文描述的研究未使用任何数据。
利益冲突声明：作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文报告工作的个人关系。
致谢：本研究得到了北京Nova计划（2022041）和中国国家自然科学基金青年科学基金（82104651）对王静晓的支持。
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