SMARCA4缺陷性子宫肿瘤的分子和临床病理学特征：去分化/未分化子宫内膜癌与未分化子宫肉瘤之间的鉴别要点

郑一军|刘艳|丁艳|宋梓秀|赵晓雅|胡爱金|朱琳|杨静|王玉香|刘从荣

中国北京北京大学健康科学中心基础医学科学学院第三医院病理科

摘要

SMARCA4缺陷性子宫肿瘤包括两种不同的类型：SMARCA4缺陷性未分化/去分化子宫内膜癌（SDUDEC）和SMARCA4缺陷性子宫肉瘤（SDUS）。尽管它们的分类不同，但这些肿瘤在临床病理学和分子特征上存在重叠，这使得诊断变得复杂。本研究通过分析34例SDUDEC和14例SDUS病例，整合了临床病理学、免疫组化[BRG1（由SMARCA4编码）、BRM（由SMARCA2编码）、INI1（由SMARCB1编码）、ARID1A、ARID1B、SOX2、Claudin-4、CK8/18、Chromogranin、synaptophysin、INSM1、p53和MMR蛋白]数据以及下一代测序（NGS；14例SDUDEC，14例SDUS）的结果，来描述它们的区别特征和临床意义。SDUDEC患者的年龄显著高于SDUS患者，中位年龄为54岁（范围28–63岁），而SDUS患者的中位年龄为37岁（范围24–58岁）（p<0.01）。SDUDEC表现出明显的免疫组化异质性，而SDUS则呈现一致的特征：所有SDUS病例（10/10）均显示BRG1/BRM双缺失，同时其他SWI/SNF复合蛋白的表达保持正常，Claudin-4（0/12）和SOX2（0/8）的表达缺失，且无MMR缺陷（0/14）或突变型p53（0/13）。NGS检测显示SDUDEC中存在频繁的子宫内膜癌相关改变，而SDUS中则较少见。两者的预后结果没有显著差异（p>0.05）。这些发现突显了两者不同的分子特征：SDUDEC与子宫内膜癌的发病机制相似，而SDUS可能通过其他SMARCA4依赖性途径形成。本文提出了一种结合子宫内膜癌分子分类、SWI/SNF蛋白检测和全面取样的诊断算法。本研究扩展了SMARCA4缺陷性子宫肿瘤的临床病理学和分子谱型，强调了制定针对不同类型的诊疗策略的必要性。

引言

哺乳动物switch/sucrose非发酵（SWI/SNF）染色质重塑复合体是一类重要的染色质重塑因子，通过ATP水解驱动的能量调节来调控核小体结构，从而控制染色质的可及性。该复合体在细胞自我更新、谱系特异性分化和肿瘤抑制等生物过程中起着关键作用。¹SWI/SNF复合体由多个功能不同的亚基组成，通过关键成分如BRG1（由SMARCA4编码，ATP酶催化亚基）、INI1（由SMARCB1编码，核心亚基）和ARID1A/ARID1B（由ARID1A/ARID1B编码，决定特异性亚基）维持其结构和功能完整性。²SWI/SNF染色质重塑复合体的失调与多种肿瘤的发病机制密切相关。²

SWI/SNF复合体的不同亚基异常在女性生殖道肿瘤的发展中起着重要作用。例如，在卵巢和子宫内膜类癌以及卵巢透明细胞癌中经常发现ARID1A突变。^{3在卵巢小细胞癌（SCCOHT）中，SMARCA4突变被认为是主要的驱动因素。这种突变不仅导致BRG1蛋白表达丧失，还经常引起BRM蛋白（由SMARCA2编码）的表观遗传沉默。4SMARCB1基因异常和INI1蛋白功能障碍也在外阴肿瘤中有所记录，包括上皮样肉瘤和肌上皮癌。5}

现有证据确定了两种SMARCA4缺陷性子宫肿瘤：SMARCA4缺陷性子宫肉瘤（SDUS）和SMARCA4缺陷性未分化/去分化子宫内膜癌（SDUDEC）。这两种肿瘤在形态上有显著重叠，表现为细胞间黏附力差的弥漫性细胞片层，部分病例具有独特的“梭形”结构。为了进行鉴别诊断，有研究提出使用Claudin-4⁶和SOX2⁷作为潜在的免疫组化标志物来区分这两种肿瘤类型。

值得注意的是，SDUS和SDUDEC在临床特征上存在差异：SDUS患者诊断时年龄更年轻，但预后极差，中位生存期通常不到一年。⁸先前的研究表明SDUS主要携带生殖系或体细胞SMARCA4功能丧失突变，而没有额外的基因组改变，这与SDUDEC不同。^{8, 9}然而，最近的病例报告¹⁰和我们的队列分析揭示了一些SMARCA4缺陷性子宫肿瘤中更复杂的遗传特征。治疗策略的进步和分子机制的深入理解为个性化治疗提供了希望，特别是对于年轻患者。

章节片段

研究设计和病例选择

本研究收集了2016年1月至2024年6月期间在中国北京北京大学第三医院病理科诊断的34例SDUDEC和14例SDUS病例。SDUDEC的诊断标准参考了2020年世界卫生组织（WHO）的UDEC分类，而SDUS的初步诊断基于BRG1的表达状态（共19例）。综合分析和最终诊断确认

SDUS和SDUDEC的形态学和临床病理学特征比较分析

表1总结了34例SDUDEC患者和14例SDUS患者的临床病理学特征。两种疾病的发病年龄分布较广，但统计比较显示SDUS患者诊断时的平均年龄显著更年轻（39.7岁），而SDUDEC患者为50.8岁（p<0.001），其中大多数SDUS病例（78.6%）处于绝经前阶段。异常子宫出血是最常见的初始症状，影响了82.4%的SDUDEC患者

讨论

SMARCA4缺陷性子宫肿瘤是一组罕见且异质性强的疾病，其中SDUDEC是最常见的类型，还有一些被诊断为SDUS。这两种肿瘤都被描述为高度恶性的肿瘤，值得注意的是，先前的研究表明SDUS的侵袭性可能比SDUDEC更强。然而，由于它们的罕见性和复杂性，相关研究报道仍然有限。本文整合了临床病理学和分子遗传学

结论

通过对所有病例进行彻底的临床病理学分析，并结合现有证据，我们的研究发现SDUDEC和SDUS在临床病理学特征和分子改变方面存在显著差异，这支持在临床实践中采用逐步诊断策略。对于初始标本，应优先进行形态学描述性诊断，并全面考虑鉴别诊断。分子

作者声明没有需要披露的利益冲突。本研究得到了国家自然科学基金（资助编号82473150）、北京大学第三医院的国家级重点研发计划（资助编号2023YFC270580-5）和B类临床队列建设项目（资助编号BYSYDL2025003）的支持。