在前列腺癌持续进展过程中，脂质代谢的重编程形成了一种具有生物学意义的四基因预后标志物

摘要

背景

脂质代谢重编程越来越被认为是前列腺癌进展的一个关键特征，但从正常组织到原发肿瘤和转移性疾病过程中持续失调的脂质代谢相关基因尚未得到系统性的研究，其生物学意义和预后相关性也尚未完全明了。

目的

识别与前列腺癌持续进展相关的脂质代谢相关基因，并开发一个用于生存分层的预后标志物。

方法

首先使用临床前列腺癌标本和高脂饮食（HFD）驱动的RM-1肿瘤模型来评估体内的脂质代谢变化。利用GSE6919转录组数据识别正常组织向原发肿瘤以及原发肿瘤向转移性疾病转变过程中共有的基因。这些基因与一个精心整理的脂质代谢相关基因集进行交集分析，随后进行GO和KEGG富集分析。利用TCGA前列腺腺癌表达数据和临床数据通过LASSO回归构建预后模型。进一步通过临床病理相关性分析、在临床组织和前列腺癌细胞系中的蛋白质和转录水平验证，以及在油酸诱导的脂质压力下的功能检测来评估这四个核心基因。还进行了免疫浸润分析、ssGSEA和诺模图分析，以评估该模型的生物学和临床相关性。

结果

临床组织显示PLIN3表达增加，高脂饮食促进了体内肿瘤生长并加剧了脂质代谢改变。共鉴定出44个在前列腺癌进展过程中持续失调的脂质代谢相关基因。这些基因主要涉及脂肪酸代谢、脂质分解代谢、过氧化物酶体、脂质滴、糖酵解/糖异生、花生四烯酸代谢和PPAR信号通路。在TCGA数据中，有8个基因与总体生存显著相关，最终确定了由ALDH3A2、ENO2、PPP1CB和PTGIS组成的四基因标志物。该模型能够有效将患者分为高风险和低风险组，两组患者的生存结果存在显著差异。风险评分与临床T分期和Gleason评分呈正相关。这四个核心基因还与脂质代谢酶、免疫浸润模式及多种代谢相关通路相关。在临床组织和前列腺癌细胞系中的蛋白质和转录水平验证支持了该标志物的生物学相关性，尽管PTGIS的表现具有更强的情境依赖性。功能实验表明，沉默ENO2可减少油酸诱导的脂质氧化，而沉默PPP1CB则会增强这一过程，ALDH3A2的作用则更具情境依赖性。将风险评分与临床变量结合的诺模图提高了个体化的生存预测能力。

结论

我们识别出了在前列腺癌进展过程中持续失调的脂质代谢相关基因，并建立了一个具有潜在生存预测和风险评估价值的四基因预后标志物。这些发现强调了脂质代谢重编程在前列腺癌演变中的重要作用，并为未来的机制研究和转化研究提供了候选生物标志物。

背景

脂质代谢重编程越来越被认为是前列腺癌进展的一个关键特征，但从正常组织到原发肿瘤和转移性疾病过程中持续失调的脂质代谢相关基因尚未得到系统性的研究，其生物学意义和预后相关性也尚未完全明了。

目的

识别与前列腺癌持续进展相关的脂质代谢相关基因，并开发一个用于生存分层的预后标志物。

方法

首先使用临床前列腺癌标本和高脂饮食（HFD）驱动的RM-1肿瘤模型来评估体内的脂质代谢变化。利用GSE6919转录组数据识别正常组织向原发肿瘤以及原发肿瘤向转移性疾病转变过程中共有的基因。这些基因与一个精心整理的脂质代谢相关基因集进行交集分析，随后进行GO和KEGG富集分析。利用TCGA前列腺腺癌表达数据和临床数据通过LASSO回归构建预后模型。进一步通过临床病理相关性分析、在临床组织和前列腺癌细胞系中的蛋白质和转录水平验证，以及在油酸诱导的脂质压力下的功能检测来评估这四个核心基因。

结果

临床组织显示PLIN3表达增加，高脂饮食促进了体内肿瘤生长并加剧了脂质代谢改变。共鉴定出44个在前列腺癌进展过程中持续失调的脂质代谢相关基因。这些基因主要涉及脂肪酸代谢、脂质分解代谢、过氧化物酶体、脂质滴、糖酵解/糖异生、花生四烯酸代谢和PPAR信号通路。在TCGA数据中，有8个基因与总体生存显著相关，最终确定了由ALDH3A2、ENO2、PPP1CB和PTGIS组成的四基因标志物。该模型能够有效将患者分为高风险和低风险组，两组患者的生存结果存在显著差异。风险评分与临床T分期和Gleason评分呈正相关。这四个核心基因还与脂质代谢酶、免疫浸润模式及多种代谢相关通路相关。在临床组织和前列腺癌细胞系中的蛋白质和转录水平验证支持了该标志物的生物学相关性，尽管PTGIS的表现具有更强的情境依赖性。功能实验表明，沉默ENO2可减少油酸诱导的脂质氧化，而沉默PPP1CB则会增强这一过程，ALDH3A2的作用则更具情境依赖性。将风险评分与临床变量结合的诺模图提高了个体化的生存预测能力。

结论

我们识别出了在前列腺癌进展过程中持续失调的脂质代谢相关基因，并建立了一个具有潜在生存预测和风险评估价值的四基因预后标志物。这些发现强调了脂质代谢重编程在前列腺癌演变中的重要作用，并为未来的机制研究和转化研究提供了候选生物标志物。