中性粒细胞是重要的先天性免疫细胞，其效应机制正日益被认为是慢性炎症和癌症中的治疗靶点。尽管中性粒细胞具有高度异质性和功能多样性，但其亦可加剧炎症和组织损伤，因此精确调控对维持稳态至关重要。核苷酸信号——包括细胞内核苷酸代谢酶以及ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）、UTP（uridine triphosphate，尿苷三磷酸）和腺苷（ADO，adenosine）的受体——在调控中性粒细胞反应中发挥核心作用。细胞外核苷酸影响粘附、趋化和脱颗粒过程，在癌症中具有重要临床意义。中性粒细胞异质性通过促肿瘤和抗肿瘤双重机制影响肿瘤进展。本综述总结这些发现并强调以核苷酸信号为靶点调控中性粒细胞活性的治疗策略。中性粒细胞是重要的先天性免疫细胞，其效应机制正日益被认为是慢性炎症和癌症中的治疗靶点。尽管中性粒细胞具有高度异质性和功能多样性，但其亦可加剧炎症和组织损伤，因此精确调控对维持稳态至关重要。核苷酸信号——包括细胞内核苷酸代谢酶以及ATP、UTP和腺苷的受体——在调控中性粒细胞反应中发挥核心作用。细胞外核苷酸影响粘附、趋化和脱颗粒过程，在癌症中具有重要临床意义。中性粒细胞异质性通过促肿瘤和抗肿瘤双重机制影响肿瘤进展。本综述总结这些发现并强调以核苷酸信号为靶点调控中性粒细胞活性的治疗策略。
本综述系统阐述了核苷酸信号在中性粒细胞功能调控及其在肿瘤微环境（TME）中作用的研究进展，重点探讨嘌呤能信号通路如何塑造中性粒细胞可塑性并影响肿瘤发生发展。
中性粒细胞概述
中性粒细胞是先天性免疫的核心组成部分，是首批被招募至炎症或感染部位的白细胞。其功能可通过体外和离体生化方法评估，包括钙离子通量、F-肌动蛋白聚合、粘附、聚集、脱颗粒、吞噬作用及活性氧（ROS）产生等。在体内，中性粒细胞活性可通过中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成、招募和迁移等过程进行评估。值得注意的是，这些功能性反应常伴随中性粒细胞生物物理特性的显著改变，包括细胞形状、大小、变形能力及其他力学特征。静脉注射脂多糖（LPS）挑战后，肺中性粒细胞表现出CD11b表面表达增加，并迅速沿血管内皮呈现出爬行表型。该行为依赖于Toll样受体4（TLR4）、髓样分化因子88（MyD88）及Abl激酶信号传导，且不依赖于被动物理截留。
中性粒细胞招募始于选择素与其糖基化配体的相互作用，具体而言，P-选择素和E-选择素与P-选择素糖蛋白配体1（PSGL-1）的结合介导中性粒细胞在内皮上的栓系和滚动。相反，L-选择素不直接介导初级栓系，而是促进自由流动中性粒细胞对滚动中性粒细胞的次级栓系。随后的减速和牢固停滞通过淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）与细胞间粘附分子（ICAM-1和ICAM-2）的相互作用实现。在此过程中，整合素发生构象变化，从低亲和力状态转变为高亲和力状态，从而实现与内皮免疫球蛋白超家族粘附分子的稳定粘附。LFA-1与ICAM-1介导的牢固粘附对于招募的下一阶段至关重要，期间中性粒细胞伸出伪足跨越内皮表面，启动主动运动和跨内皮迁移。
到达组织损伤或感染部位后，中性粒细胞执行一系列抗菌效应功能，包括吞噬作用、脱颗粒和NET释放。NET形成有两种机制不同的形式：（1）裂解型NETosis（经典型或自杀型NETosis），这是一种区别于凋亡和坏死的程序性细胞死亡特殊形式。该途径常依赖于NADPH氧化酶来源的ROS，后者激活肽基精氨酸脱亚氨酶4（PAD4），促进组蛋白瓜氨酸化和染色质去凝集。中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和髓过氧化物酶（MPO）的核转位进一步促进染色质解旋，最终导致质膜破裂和镶嵌颗粒蛋白的DNA挤出。除抗菌活性外，该形式的NET释放还导致组织损伤、持续性炎症和基因组不稳定性，并与多种模型中的肿瘤生长和转移播散相关；（2）存活型NETosis，其中中性粒细胞在NET释放后保持存活并保留关键细胞功能。该形式可由微生物或炎症刺激通过TLR2、TLR4或补体受体触发，导致PAD4介导的染色质去凝集，通常对氧化爆发的依赖性降低。与膜破裂不同，染色质通过囊泡运输排出，保留膜完整性，使中性粒细胞得以保留吞噬作用和细胞因子产生等功能。在TME中，裂解型和存活型NET形成均与癌症进展相关，包括增强肿瘤细胞增殖、唤醒休眠细胞、细胞外基质重塑和促进转移播种。
在中性粒细胞亚群中，低密度中性粒细胞（LDNs）因其在癌症中显著的免疫抑制特性而备受关注。LDNs持续显示活化标志物表达升高，包括CD11b、CD16、CD35和CD66b。在肿瘤环境中，这些细胞表现出增强的NET形成、精氨酸酶-1（ARG1）产生增加以及强效的免疫抑制活性，尤其体现在对T细胞增殖的抑制方面。
TME是由恶性细胞与多种基质和免疫组分构成的复杂动态系统，包括淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及透明质酸、纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原等细胞外基质成分。在此情境中，中性粒细胞同样存在并根据其表型改变呈现多样化功能反应，反映出高度异质性和可塑性的细胞群体。多形核中性粒细胞（PMNs）、高密度或低密度中性粒细胞（HDNs和LDNs）、肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）等术语常用于描述同一细胞谱系的基本亚群。根据局部刺激、微环境中可溶性介质、功能需求及尚未完全标准化的形态特征，这些中性粒细胞可获得促肿瘤或抗肿瘤特性。
TANs由TME中的细胞因子和趋化因子招募并塑形。这些细胞表现出显著的功能异质性，可根据其表面标志物谱以及抑制或促进肿瘤生长的能力进行区分。类似于M1/M2巨噬细胞范式，TANs被分为两种主要表型：N1和N2。尽管N1/N2框架被提出用于区分肿瘤抑制型与肿瘤促进型中性粒细胞，但人类癌症中的支持证据仍然有限，且其定义特征包括表面标志物、细胞因子谱和转录调控因子尚未完全确立。现有数据表明这些表态并非刚性或离散的状态，而是动态且依赖情境的连续体。因此，在本综述中，N1/N2术语作为概念性工具，用于促进对中性粒细胞在不同微环境条件下可能呈现的促肿瘤和抗肿瘤功能的讨论。
N1亚群显示抗肿瘤特性，其特征为产生促炎性和免疫刺激性介质升高，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CCL3和ICAM-1表达增加，同时免疫抑制性ARG1表达降低。相反，N2 TANs表现出促肿瘤表型，CCL2、CCL3、CCL4、CCL8、CCL12、CCL17以及CXCL1、CXCL2、CXCL8和CXCL16等趋化因子表达增加，ARG1水平亦较高。此外，N2细胞通过招募基质金属蛋白酶（MMPs）支持肿瘤相关血管生成。
循环（外周）中性粒细胞同样呈现功能极化，通常按密度分为HDNs和LDNs。LDN组分由成熟和未成熟细胞的异质性混合物组成，与ROS、一氧化氮和ARG1产生以及调节性T细胞（Tregs）诱导等改变的功能特性相关。累积证据表明，LDN水平升高与免疫抑制机制增强相关，并在小鼠模型和人类恶性肿瘤中与肿瘤进展呈正相关。实验数据进一步表明HDNs和LDNs在癌症发生和发展过程中发挥相反作用。
中性粒细胞极化是产生直接影响肿瘤生长和进展的不同功能亚群的关键机制。由于其显著的可塑性，中性粒细胞可动态响应组织微环境中的细胞因子和其他信号而改变表型。IFN-β和转化生长因子-β（TGF-β）信号通路分别是调控N1和N2表型分化的主要调节轴，因此是调节抗肿瘤免疫反应的战略性靶点。证据表明IFN-β缺失促进N2样中性粒细胞扩增，这些细胞与肿瘤细胞毒性降低、NET形成减少以及ICAM-1和TNF-α表达降低相关，突显IFN-β在驱动N1极化中的作用。相反，IL-35和TGF-β有利于N2表型的获得，增强肿瘤浸润和疾病进展。TGF-β信号的药理学抑制，通过受体阻断或中和抗体，已被证明可通过调节结直肠癌模型中的Smad和PI3K/AKT通路来抑制肿瘤细胞增殖。
MDSCs是一群异质性的病理激活的未成熟髓系细胞，具有强效免疫抑制活性。这些细胞在包括实验性癌症在内的炎症条件下扩增，广义上分为粒细胞性（PMN-MDSCs）和单核细胞性（M-MDSCs）亚群。值得注意的是，癌症患者中PMN-MDSCs水平升高与不良临床结局持续相关。
PMN-MDSCs与循环中性粒细胞的区分仍具挑战性，因为它们在小鼠模型和人类中共享重叠的表面标志物。即使被认为提供更高特异性的标志物如LOX-1和CD10，也未能证明足以清楚区分这些群体。尽管PMN-MDSCs最初被定义为具有免疫抑制特性的未成熟髓系细胞，但活化成熟中性粒细胞也能抑制T细胞反应。这种功能汇聚，结合中性粒细胞在TME中的显著可塑性，进一步使精确分类复杂化。
响应TME来源的信号，中性粒细胞可能获得免疫抑制和促肿瘤表型，常被称为"免疫抑制性中性粒细胞"。为清晰起见，在此情境中研究人员将优先将与肿瘤相关的中性粒细胞称为TANs，具有抗肿瘤活性时细分为N1，显示促肿瘤功能时则为N2。
TANs常被极化为促肿瘤表型，促进免疫抑制、血管生成、转移播散和对抗癌治疗的抵抗。作为转移前生态位的关键组分，中性粒细胞通过分泌可溶性介质（包括MMPs、血管内皮生长因子（VEGF）、TGF-β和白介素-17（IL-17））促进促血管生成肿瘤微环境的建立。这些因素维持慢性炎症、加剧免疫抑制信号、刺激血管生成并驱动细胞外基质重塑，共同促进肿瘤进展。此外，TANs还通过表型重编程参与调节非小细胞肺癌（NSCLC）对靶向程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂的治疗反应。
尽管取得这些进展，TAN重编程的机制——从主要免疫抑制状态到免疫治疗期间支持抗肿瘤免疫力的 profile——仍不完全清楚。新兴证据表明，I型和II型干扰素的协调作用对于有效将TANs重编程为抗肿瘤功能状态是必需的。
中性粒细胞中核苷酸信号概述
超越其经典免疫功能，中性粒细胞行为受细胞外信号紧密调控，其中嘌呤能信号已成为关键调节系统。核苷酸信号涉及ATP、ADP、UDP及核苷腺苷（ADO）等细胞外信使，分别激活P2和P1受体。这些分子通过与相应受体结合介导自分泌和旁分泌信号。该过程由外核苷酸酶调控，这些酶水解核苷酸。具体而言，外核苷三磷酸二磷酸水解酶-1（NTPDase1或CD39）和胞外-5'-核苷酸酶（CD73）将ATP/ADP转化为AMP，并将AMP转化为ADO，从而控制下游信号底物和产物的可用性。定位于细胞表面的NTPDases对于控制P2受体处细胞外核苷酸激动剂的可用性至关重要。它们还有助于细胞外核苷酸磷酸盐来源的核苷回收和代谢补救途径。
中性粒细胞表达外核苷酸酶和P1/P2受体，这些对于维持稳态和调节多种细胞功能至关重要。mRNA、蛋白和功能试验已证实所有四种P1 ADO受体（A1、A2A、A2B和A3）以及包括P2X1、P2X7、P2Y2和P2Y14在内的P2受体的存在。Meshki及其同事通过RT-PCR报道了人中性粒细胞中P2Y2、P2Y4、P2Y6和P2Y11受体的表达，但仅P2Y2受体表现功能活性。相反，Scrivens和Dickenson证明了P2Y14受体的功能性表达，该受体与抑制毛喉素诱导的cAMP积累和ERK1/2激活偶联，而不影响中性粒细胞脱颗粒。后续研究描述了P2Y6和P2Y11受体在中性粒细胞中的功能作用。总体而言，这些数据突显了需要进一步研究以阐明中性粒细胞中核苷酸受体的表达模式和功能相关性。
中性粒细胞是到达微生物入侵部位的首批应答者，因趋化吸引梯度诱导极化和定向运动而迁移。Chen及其同事显示PMNs上甲酰肽受体（FPR）的激动剂触发ATP释放，ATP促进下游信号事件，这些事件是功能性细胞反应激活所必需的。他们提出嘌呤能信号过程代表了调节PMNs在炎症或感染性疾病中反应的潜在治疗靶点。中性粒细胞激活诱导"前后"方向的构象变化。ATP与P2Y2受体结合引导前向运动，而CD39和CD73将ATP水解为ADO，随后A3和A2A受体参与提供调节定位和运动速度的抑制性"后部"信号。尽管A3和A2A受体均调节中性粒细胞趋化，它们的作用在极化细胞内被空间和机制性区室化。在前缘（前部），肌动蛋白聚合驱动膜突起和方向感知，ATP以自分泌方式释放并迅速转化为ADO，优先激活A3受体，促进增强突起和前向运动的促迁移信号通路。相反，在后缘（尾足），需要从基质脱离和细胞骨架收缩，细胞外ADO的积累募集A2A受体，触发抑制性和cAMP依赖性通路，抑制过度激活同时促进后缘回缩。共同地，这种空间协调的ATP-腺苷轴建立了推-拉系统，其中A3受体信号驱动前向性，A2A受体信号支持后向性，确保高效定向的中性粒细胞迁移。中性粒细胞与内皮的粘附通过A1受体激活促进，通过A2A受体信号抑制。参与趋化的其他受体包括A3、A2A、P2X1、P2Y11和P2Y14。P2Y6也间接促进趋化，因为它调节IL-8的释放，IL-8是中性粒细胞的关键趋化因子。
中性粒细胞招募的几个步骤——边集、滚动、粘附和爬行——似乎受嘌呤能信号影响。体内研究表明P2受体，特别是非中性粒细胞P2X1，促进招募。相反，A2A受体刺激减少体外中性粒细胞滚动和粘附。
在炎症部位，中性粒细胞参与嘌呤能依赖性效应机制，调节脱颗粒、趋化和抗菌活性。ATPγS（一种不可水解的ATP类似物）增强fMLP诱导的脱颗粒，而可水解ATP被外核苷酸酶转化为ADO，抑制该反应。ADO还通过A2A和A2B受体抑制中性粒细胞超氧化物（O
2 - ）产生，并抑制fMLP诱导的脱颗粒。吞噬作用和杀菌活性同样受到抑制。与A2A受体的相互作用进一步抑制LPS响应中的细胞因子和趋化因子表达和释放。A2A受体激活可延缓中性粒细胞衰老并促进向N2表型的极化，在A2A受体信号促进免疫抑制的情境中具有癌症治疗意义。
A2A受体信号对中性粒细胞极化的影响必须在TME中ADO积累的语境下解读。CD39和CD73的上调和序贯活性促进ADO富集环境。在这些条件下，A2A受体的持续激活增强免疫抑制和肿瘤支持表型。因此，N1向N2的极化转变不仅是受体驱动的事件，更是嘌呤能景观代谢重编程的结果，其中ADO产生和可用性在TME内关键性地塑造中性粒细胞功能身份。
P2X1和P2X7受体还在LPS诱导的ATP信号传导期间促进中性粒细胞抗菌活性。炎症部位释放的ATP与白细胞上的P2Y2受体相互作用，刺激中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬清除，促进炎症消退。P2X7受体激活NOD样受体炎症小体，触发前caspase-1激活和IL-1β及IL-18释放，介导对病原体或肿瘤细胞的炎症和免疫反应。
NET释放作为关键抗菌机制，受嘌呤能信号调节。P2Y6对痛风疾病中的NET形成至关重要，而ADO通过A1和A3受体促进NET释放，通过A2A抑制之。嘌呤能信号对中性粒细胞感染和炎症反应的影响具有癌症意义，中性粒细胞-肿瘤相互作用已被认识。
中性粒细胞驱动的炎症是肿瘤发生的关键促成因素，尤其在慢性炎症组织中。嘌呤能信号进一步放大该过程，因为受损细胞释放的细胞外核苷酸激活中性粒细胞上的P2Y2受体（通过ATP），增强其招募和激活。活化的中性粒细胞随后释放诱导上皮DNA损伤的基因毒性介质，促进基因组不稳定性及致癌转化。
中性粒细胞、肿瘤细胞和基质细胞表达CD39/CD73轴，其协调活性将细胞外ATP转化为腺苷，将微环境从促炎状态转变为免疫抑制状态。这种代谢转化减弱抗肿瘤免疫反应，与ADO广为人知的免疫调节和免疫抑制效应一致。
此外，UDP介导的P2Y6受体激活已与生实质细胞和髓系细胞中IL-8/CXCL8产生增加相关，支持中性粒细胞招募和肿瘤浸润，以及增强的NET形成，将嘌呤能信号与中性粒细胞驱动的促肿瘤机制联系起来。
癌症中嘌呤能信号概述
加剧的细胞生长（增殖增加）、侵袭性表型的获得（转移播散）和免疫调节（免疫逃逸和抑制）是受TME内核苷酸和核苷代谢、可用性和信号传导关键影响的过程。当前证据支持这些机制紧密互联并共同促进肿瘤进展，突显嘌呤能系统是其中关键的调节轴。
在肿瘤组织中，从头（嘌呤和嘧啶）和补救性核苷酸合成途径均显著上调，作为新形成细胞核苷酸供应的主要来源。这种代谢适应确保持续提供DNA和RNA复制所需的底物，从而维持快速细胞分裂。此外，失调的核苷酸代谢已被证明加速肿瘤发展，同时损害TME内的抗肿瘤免疫反应。与这种代谢重排一致，癌细胞优先增强核苷酸生物合成途径以满足加速增殖的高合成代谢需求。值得注意的是，超生理水平的核苷酸（特别是GTP）直接驱动肿瘤进展和转移播散的信号级联。
超越细胞内代谢适应，细胞外核苷酸和核苷发挥广泛的生物学效应。这些作用不仅取决于调节其局部浓度的酶机制，还取决于其各自嘌呤能受体的表达谱和功能状态。
TME驱动细胞外ADO积累增加和免疫细胞上免疫抑制性A2A和A2B受体的上调。缺氧诱导的A2B激活支持肿瘤上皮屏障的维持，限制抗肿瘤免疫细胞的浸润。此外，A2A和A2B介导的免疫抑制促进实体瘤转移进展。缺氧条件下A2B受体表达升高和ADO信号与肿瘤生长、血管生成和免疫逃逸相关。在ADO富集的TME中，ADO依赖性A2A受体激活触发阻碍有效抗癌免疫的免疫抑制通路。
A2A受体信号轴的调节已被证明可增强T细胞功能和抗肿瘤反应。A2A受体的药理学抑制通过增强CD8
+ T细胞介导的细胞毒性增强免疫检查点治疗。ADO与A2A或A2B受体结合激活腺苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制抗肿瘤免疫并促进免疫抑制性细胞群体的激活。具体而言，A2A受体信号抑制T细胞增殖、活化和细胞因子分泌，同时促进Tregs的分化和扩增。因此，使用负变构调节剂（NAMs）靶向A2A受体已成为克服竞争性正位拮抗剂局限的有前景策略。
几种实体瘤——包括肺癌、嗜铬细胞瘤、肝细胞癌、膀胱尿路上皮癌、宫颈鳞状细胞癌和胃腺癌——显示ADO通路组分（特别是A2A受体和A2B受体）的显著过表达，使其成为靶向细胞外腺苷（eADO）通路治疗的 prime 候选者。A2A受体拮抗剂如SCH58261和PBF-509恢复被间充质基质细胞抑制的T细胞增殖，从而恢复抗肿瘤免疫。类似地，ciforadenant对A2A受体的药理学抑制联合PD-L1阻断剂atezolizumab，在抗检查点抑制剂难治的晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中诱导了临床反应。
A3受体的激活通过抑制多种癌细胞类型增殖促进抗肿瘤免疫。在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞中，A3受体信号通过减少脱颗粒和诱导抗炎细胞因子产生介导抗炎效应。A3受体激动剂还在体外和体内对肿瘤细胞发挥细胞生长抑制效应，主要通过Wnt信号失调。丙磺舒已被证明选择性调节P2Y14、A2A和A3受体，影响控制肝细胞癌中上皮-间质转化、血管生成、侵袭和细胞骨架重塑的ERK/MAPK和PI3K/AKT通路，潜在损害促肿瘤信号。
血浆中的细胞外囊泡（EVs）代表通过CD39和CD73控制过度中性粒细胞激活的机制。EVs上的这些酶具有代谢活性并通过A2A受体信号调节中性粒细胞活性，突显其在癌症中的新兴相关性。
P2嘌呤能受体在癌症发展中表现出多样且情境依赖的作用。特定P2受体亚型的激活可维持炎症反应，根据细胞和微环境情境，可能促进肿瘤发生和进展。胃癌相关中性粒细胞中P2X1受体表达增强中性粒细胞存活，抑制胃癌细胞迁移、侵袭和活力，同时促进凋亡。肿瘤可能通过招募P2X1受体阴性中性粒细胞来逃避免疫，这些中性粒细胞表现出免疫抑制表型并驱动PD-1介导的CD8
+ T细胞耗竭。P2X1受体缺陷中性粒细胞浸润胰腺导管腺癌的肝转移，促进免疫抑制微环境和转移性定植。
P2X4受体通过增加钙内流、激活PI3K/AKT信号和抑制抗肿瘤免疫，参与肝细胞癌进展。P2X7和A2A受体的联合拮抗在体内抑制肿瘤生长、减少转移并降低IL-17和IL-23产生，强调结肠癌转移中P2X7/CD39/CD73和A2A受体之间的串扰。免疫细胞上的P2X7受体信号以情境依赖方式调节反应，其功能结果因肿瘤类型、疾病阶段以及肿瘤微环境内细胞外ATP梯度的强度和持续时间而异。同时，内皮P2Y2受体激活促进淋巴细胞向炎症组织的浸润，并依其参与的细胞区室不同，可能通过增强赖氨酰氧化酶（LOX）活性和细胞外基质交联促进转移进展，从而促进转移前生态位的建立。
P2Y6受体拮抗剂MRS2578抑制胶质瘤细胞增殖并抑制LPS诱导的细胞因子释放。P2Y14受体表达升高已在耐PKI-587（一种PI3K/mTOR抑制剂）的急性白血病细胞系中观察到，与FLT3-ITD阳性AML和急性淋巴细胞白血病中的总生存期差相关。
中性粒细胞和嘌呤能信号在肿瘤微环境中的作用
肿瘤发展常在慢性炎症背景下发生。无论是作为起始因素还是在肿瘤进展期间出现，浸润性免疫细胞作为宿主控制癌症尝试的一部分存在于TME中。在这些细胞中，中性粒细胞是关键参与者。证据表明中性粒细胞可通过ROS释放放大DNA损伤促进肿瘤发生，通过前列腺素E
2 和弹性蛋白酶增强癌细胞生长和增殖，或通过NET形成支持转移。中性粒细胞还促成肿瘤相关继发事件，包括癌症相关血栓形成和远处器官功能障碍。其活性在肿瘤早期发育中显著，而PMN-MDSCs的显著免疫抑制特征主要在癌症晚期出现。
尽管中性粒细胞通常表现出促肿瘤功能，它们仍保留识别和消除癌细胞、减少转移播散的能力。有效的中性粒细胞细胞毒性需要适当的激活、靶向吸引和特异性。从中性粒细胞颗粒释放的多种可溶性蛋白与肿瘤进展相关，被认为是潜在生物标志物。
中性粒细胞激活通过经典受体发生，包括Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）和Fcγ受体（FcγRs）。肿瘤识别可能通过直接接触或抗体依赖性机制发生。例如，表达TRPM2的肿瘤更易受中性粒细胞介导的细胞毒性影响，TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）可诱导癌细胞死亡。
中性粒细胞反应直接受TME因素影响。TGF-β抑制中性粒细胞抗肿瘤活性并限制肿瘤内中性粒细胞浸润，而干扰素（IFNs）招募并激活中性粒细胞发挥抗肿瘤效应。ATP和ADO是TME的主要组分，可决定中性粒细胞在该环境中的偏向性反应。细胞外ATP作为"找到我"信号，引导吞噬细胞到达感染或肿瘤细胞部位。肿瘤细胞和肿瘤相关基质细胞还释放吸引中性粒细胞的CXC趋化因子。中性粒细胞趋化进一步被中性粒细胞自身释放的ATP放大，增强引导这些细胞的P2Y2受体信号。Garcia-Rocha及其同事证明ADO信号诱导TGF-β表达，这可通过宫颈癌中A2A和A2B受体拮抗作用阻断。在黑色素瘤模型中，A2A受体阻断触发外核苷酸酶的代偿性反馈，保留TME中的细胞外ADO。
细胞外ATP可通过pannexin 1（Panx1）激活NLRP3炎症小体，Panx1促进ATP释放和P2X7受体信号传导。Panx1在肿瘤进展中发挥情境依赖作用，依细胞环境不同可作为促肿瘤或抑肿瘤因素。该通路通常导致IL-1β释放并促进抗肿瘤免疫。
在癌症中，中性粒细胞采用抗肿瘤（N1）和促肿瘤（N2）两种表型，肿瘤相关中性粒细胞常表现出混合特征。在结直肠癌中，肿瘤来源的GM-CSF通过AKT-NF-κB-NFAT5通路将抗肿瘤中性粒细胞重编程为促肿瘤表型。经CXCR2配体刺激，这些中性粒细胞释放NETs，通过增强癌症增殖、抑制抗肿瘤免疫和促进肝转移支持肿瘤进展。
重要机制涉及依赖P2X1型受体的中性粒细胞迁移。在多种胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，研究人员鉴定出缺乏P2X1受体表达的中性粒细胞亚群浸润并积累于肝转移的TME内，而相邻肝组织中的中性粒细胞保留该受体表达。后续分析表明，与P2X1
+ 中性粒细胞相比，P2X1
- 中性粒细胞表现出更高水平的趋化受体CXCR2表达，提示增强的CXCR2表达促进P2X1
- 中性粒细胞在肝转移生态位中的积累。
转录组分析揭示这些中性粒细胞亚群之间不同的代谢特征。P2X1
- 中性粒细胞显示与线粒体代谢相关基因表达增加，包括三羧酸循环和脂肪酸氧化。相反，P2X1
+ 中性粒细胞显示与糖酵解相关基因的表达更高。这种代谢分歧与线粒体代谢与免疫抑制表型的关联一致，而糖酵解支持免疫刺激功能。
功能上，P2X1
+ 中性粒细胞表达N1样中性粒细胞标志物、ROS产生增加和PD-L1表达升高，均与抗肿瘤活性相关。相反，P2X1
- 中性粒细胞表现出与促肿瘤活性相关的更高N2样标志物表达。综合这些发现表明P2X1受体信号维持中性粒细胞的抗肿瘤功能，突显P2X1受体作为有前景治疗靶点。
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