研究人员系统综述了外泌体（exosomes, EVs）在糖尿病创面愈合（diabetic wound healing）中的生物学功能与治疗潜力。外泌体是由细胞分泌的纳米级细胞外囊泡，携带蛋白质、脂质、mRNA、miRNA及环状RNA等非编码RNA，通过旁分泌或内分泌方式介导细胞间通讯，调控创面修复的关键进程。在糖尿病病理微环境下，高糖诱导的内皮功能障碍、慢性炎症、氧化应激及细胞外基质（extracellular matrix, ECM）过度降解共同导致创面迁延不愈。研究表明，多种来源的外泌体——包括间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）、内皮细胞、免疫细胞及血液衍生物来源的外泌体——可通过激活PI3K/AKT、HIF-1α/VEGF、Wnt/β-catenin等信号通路促进血管新生，抑制NLRP3炎症小体活化以调节巨噬细胞极化（M1→M2），并通过Nrf2/SIRT3轴减轻氧化损伤。此外，外泌体可经TGF-β/Smad通路平衡胶原沉积与纤维化，同时调控角质形成细胞与成纤维细胞的增殖迁移以促进再上皮化。为提高外泌体的局部滞留与生物活性，研究人员开发了水凝胶、微针贴片及静电纺丝支架等智能递送系统，实现外泌体的可控释放与创面微环境的协同调控。目前，多项临床试验已初步验证外泌体疗法的安全性，但其在标准化制备、长期疗效及大规模转化应用中仍面临挑战。本综述旨在阐明外泌体调控糖尿病创面修复的分子机制，并为牙周及种植体周围组织再生等临床转化提供理论依据。
4.1 间充质干细胞来源外泌体
脂肪间充质干细胞来源外泌体（ADSC-Exos）在糖尿病创面中表现出卓越的促血管生成与修复能力。低强度超声刺激可显著提升外泌体产量，并富集促愈合miRNA，加速db/db小鼠创面的再上皮化与胶原合成。过表达糖酵解关键酶GLO-1的ADSC-Exos通过激活eNOS/AKT/ERK/p38通路及抑制AP-1/ROS/NLRP3炎症小体，改善糖尿病肢体缺血模型的灌注与组织完整性。将ADSC-Exos负载于壳聚糖-苯胺四聚体（CS-AT）可注射水凝胶中，可实现外泌体的缓释，促进巨噬细胞M2型极化及血管生成。在分子机制层面，ADSC-Exos通过激活自噬相关蛋白EIF2S1、VAMP3/7及NAMPT改善高糖环境下的角质形成细胞功能；其携带的mmu_circ_0000250通过上调SIRT1并吸附miR-128-3p，减少细胞凋亡并增强自噬。氧化应激调控方面，ADSC-Exos与聚乙二醇/银/碳纳米管（PEG/Ag/CNT）水凝胶联用可降低线粒体ROS，保护细胞骨架完整性；外泌体热休克蛋白90（HSP90）通过结合低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）激活AKT信号，而SIRT3/SOD2轴则恢复线粒体活性并抑制炎症。血管生成方面，缺氧预处理ADSC-Exos富含miR-31-5p、miR-126-5p及miR-21-3p，通过PI3K/AKT通路促进内皮细胞功能；其携带的NFIC通过调控miR-204-3p/HIPK2轴保护内皮细胞免受高糖诱导的凋亡。此外，工程化修饰的ADSC-Exos（如过表达miR-125b或circ_0001052）可通过靶向VEGF、FGF4及p38MAPK信号，进一步强化血管新生与肉芽组织形成。相较于骨髓间充质干细胞外泌体（BMMSC-Exos），ADSC-Exos在血管生成方面表现更为突出。
骨髓间充质干细胞来源外泌体（BMMSC-Exos）同样通过多靶点机制促进修复。过表达circMYO9B的BMMSC-Exos通过hnRNPU/CBL/KDM1A/VEGFA轴增强内皮细胞增殖与迁移。Nrf2激动剂预处理可提升其抗氧化与促血管能力，而干扰素-γ（IFN-γ）预处理则通过富集miR-126-3p抑制SPRED1，激活Ras/Erk通路改善血管生成。BMMSC-Exos中的circ-Snhg11通过吸附miR-144-3p上调SLC7A11/GPX4，抑制铁死亡并促进愈合。在细胞调控层面，缺氧预处理BMMSC-Exos携带的miR-4645-5p通过抑制MAPKAPK2/AKT-mTORC1通路恢复角质形成细胞自噬；负载miR-155抑制剂的外泌体则通过恢复FGF7水平促进角质形成细胞迁移。免疫调节方面，负载miR-146a-5p的BMMSC-Exos可抑制TRAF6，促进M2型巨噬细胞极化；其与没食子酸-壳聚糖/氧化透明质酸水凝胶联用可协同清除ROS并改善愈合微环境。递送系统方面，可喷涂的藻酸盐产氧水凝胶及明胶-多巴胺水凝胶可有效延长外泌体在创面的滞留时间，促进胶原沉积与神经再生。
脐带间充质干细胞来源外泌体（UC-MSC-Exos）因其获取便捷与低免疫原性备受关注。Wnt/β-catenin激动剂CHIR99021预处理可通过SNAP25调控的外泌体胞吐作用提升产量1.5倍，并富集迁移相关 cargo。辅酶Q10或槲皮素预处理可分别通过递送miR-548ai/miR-660抑制ACSL4减轻铁死亡，或通过调节花生四烯酸代谢改善肠道菌群失衡。工程化UC-MSC-Exos可过表达eNOS，增强一氧化氮信号以促进血管新生；将其负载于聚乙烯醇/海藻酸钠纳米水凝胶中可通过ERK1/2通路持续释放VEGF。在免疫调控方面，UC-MSC-Exos通过抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）及促进M2型极化缓解炎症；脂多糖（LPS）预处理的外泌体携带let-7b，通过TLR4/NF-κB/STAT3/AKT轴调节巨噬细胞表型。智能递送系统如葡萄糖响应性HAMA-CSMA-MPBA水凝胶可实现按需释药，而结合全身给药与局部水凝胶的“内外同治”策略可同步改善全身血糖与局部创面微环境。
羊水、毛囊、胎盘、滑膜及牙龈来源的间充质干细胞外泌体亦显示出独特优势。羊水来源外泌体（AMSC-Exos）富含lncRNA NR2F1-AS1、OIP5-AS1及H19，显著促进内皮血管生成。毛囊来源外泌体（HF-MSC-Exos）过表达lncRNA H19可抑制NLRP3炎症小体活化，减轻细胞焦亡。胎盘来源外泌体（PMSC-Exos）通过富集LRP1、SPARC及POSTN等蛋白调控ECM重塑；其与羊膜水凝胶联用可协同提升抗氧化因子（SOD、CAT、GSH）与生长因子（VEGF、bFGF）表达。滑膜来源外泌体经miR-126-3p工程化修饰后，联合羟基磷灰石/壳聚糖水凝胶可激活PI3K/AKT与MAPK/ERK通路，促进成纤维细胞活性与胶原成熟。牙龈来源外泌体（GMSC-Exos）通过Wnt/β-catenin通路改善内皮功能，多孔微球与丝素/壳聚糖海绵载体可进一步增强其体内血管化效果。
4.2 其他干细胞/祖细胞来源外泌体
表皮干细胞来源外泌体（ESC-Exos）通过PI3K/AKT与TGF-β信号促进M2型巨噬细胞极化及成纤维细胞增殖。其携带的miR-203a-3p通过靶向SOCS3激活JAK2/STAT3通路，加速db/db小鼠创面闭合；miR-200b-3p则通过抑制ARHGAP1-RAS/ERK轴减少高糖诱导的内皮细胞过度自噬与凋亡。将ESC-Exos装载VH298（HIF-1α稳定剂）并嵌入GelMA水凝胶，可持续激活HIF-1α/VEGFA通路促进血管新生。
内皮祖细胞来源外泌体（EPC-Exos）富含促血管生成因子（VEGFA、ANG-1、FGF-1），通过Erk1/2及PI3K/AKT通路增强内皮细胞功能。黄芪甲苷IV（ASIV）预处理可进一步提升其miR-221-3p含量，通过抑制AGE-RAGE信号改善血管生成。人羊膜上皮细胞外泌体（AEC-Exos）通过PI3K-AKT-mTOR轴促进成纤维细胞与内皮细胞活性。诱导多能干细胞来源外泌体（iPSC-Exos）可促进成纤维细胞迁移，而其分化的内皮细胞来源纳米囊泡装载达格列净（dapagliflozin）后，可通过CXCR4靶向递送激活HIF-1α/VEGFA通路。
4.3 非MSC体细胞来源外泌体
人脐静脉内皮细胞来源外泌体（HUVEC-Exos）在低氧条件下富集lncRNA lncHAR1B，通过BHLHE23-KLF4轴促进M1向M2型巨噬细胞极化。甲状旁腺激素相关肽（PTHrP-2）预处理可增强其促血管与促纤维化功能。真皮成纤维细胞来源外泌体通过Akt/β-catenin通路逆转高糖诱导的细胞损伤，而纤维细胞来源外泌体则通过携带HSP90α与STAT3促进血管生成。角质形成细胞来源外泌体（K-Exos）中的lncRNA MALAT1可增强巨噬细胞吞噬功能并抑制凋亡，但高糖预处理的K-Exos可通过LINC01435/YY1/HDAC8轴抑制内皮迁移。值得注意的是，肿瘤细胞来源外泌体（如口腔鳞状细胞癌与乳腺癌细胞）虽可促进血管生成，但其临床转化需谨慎评估安全性。
4.4 免疫与血细胞来源外泌体
M2型巨噬细胞来源外泌体（M2-Exos）通过递送miR-222-3p与miR-155-5p促进M1向M2型转化，并抑制炎症。其装载姜黄素或VEGF质粒后可协同增强抗氧化与血管生成效应。递送系统方面，可注射自愈合水凝胶、MXene复合水凝胶及双层微针贴片可提供持续释放与光热抗菌功能，优化创面微环境。血小板来源外泌体（PLT-Exos）通过S1PR1/AKT/FN1通路促进血管生成，还原氧化石墨烯/海藻酸-明胶水凝胶负载体系可进一步清除ROS并上调热休克蛋白，促进毛囊再生。
4.5 血液制品/衍生物来源外泌体
糖尿病患者血浆外泌体中miR-20b-5p、miR-15a-3p及miR-181b-5p水平升高，通过抑制Wnt9b/β-catenin、NOX5及NRF2/HO-1通路损害内皮功能。相反，健康人血清或血浆外泌体则通过VEGF通路促进血管生成，且运动可通过上调SOD3与ATP7A重编程外泌体功能。富血小板血浆来源外泌体（PRP-Exos）通过PDGF-BB/JAK2/STAT3/Bcl-2及YAP/PI3K/Akt通路抑制细胞凋亡与焦亡，其装载Keap1 siRNA或miR-26b-5p可分别通过Nrf2/HO-1轴抑制NETs形成。丝素蛋白双交联水凝胶与Pluronic F127水凝胶可显著延长PRP-Exos的释放周期。脐带血调节性T细胞来源外泌体（CB-Treg-Exos）通过促进M2型极化改善愈合，ABA型两亲性水凝胶可实现其长效控释。
4.6 其他生物来源外泌体
牛奶来源外泌体（m-Exos）经miR-31-5p模拟物电穿孔修饰后，可抵抗降解并促进内皮功能。人参来源外泌体通过重编程糖酵解途径恢复内皮细胞活力。尿源干细胞外泌体（USC-Exos）携带DMBT1蛋白，通过HIF-1α通路促进血管生成；缺氧预处理后其miR-486-5p表达上调，抑制SERPINE1功能。月经血来源外泌体通过NF-κB信号调节Col1/Col3比例，减少瘢痕形成。蟑螂来源外泌体样纳米颗粒则通过调控TGF-β与自噬通路发挥抗炎与促愈合作用。
4.7 工程化/修饰外泌体
研究人员开发了多种智能递送平台以提升外泌体疗效。多肽基自愈合水凝胶可实现ADSC-Exos的刺激响应性释放，促进皮肤附件再生并减少瘢痕。甲基纤维素-壳聚糖水凝胶可改善严重创面的缺氧状态。微针贴片结合沸石咪唑框架-8（ZIF-8）兼具抗菌与促血管功能。丝素蛋白贴片负载的工程化胎盘MSC外泌体（过表达miR-146a）则通过协同抗炎与促血管作用加速愈合。
5 讨论
外泌体通过双重调控机制发挥治疗作用：一方面上调PTEN/PI3K/AKT、HIF-1α/VEGF、Nrf2/SIRT3等促生存与抗氧化通路，另一方面下调RAGE、NLRP3、MMP9等病理分子，抑制细胞凋亡、铁死亡与慢性炎症。这种精准的表观遗传与信号网络调控使其成为糖尿病创面治疗的理想候选物。
6 牙周与种植体周围再生的临床意义
外泌体的促血管、免疫调节及ECM重塑功能可直接转化应用于牙周与种植体周围组织再生。其可通过改善局部微循环、促进M2型巨噬细胞极化及增强上皮封闭，克服糖尿病患者因高血糖导致的愈合障碍，并与引导组织再生（GTR）、骨移植材料及种植体表面涂层相结合，提供新型联合治疗策略。
7 临床试验进展
目前ClinicalTrials.gov注册7项外泌体治疗糖尿病足溃疡的临床试验，涵盖Wharton's Jelly MSC外泌体凝胶、血小板衍生外泌体纤维蛋白密封剂及血浆来源外泌体等多种制剂。尽管早期试验证实了安全性，但仍需大样本随机对照试验验证长期疗效与标准化制备流程。
8 挑战与局限
主要挑战包括：糖尿病创面多重耐药菌感染对外泌体活性的影响；外泌体分离鉴定标准的缺乏；动物模型（尤其啮齿类）与人类皮肤愈合机制的差异；以及临床试验中患者依从性、评价标准不统一等问题。此外，外泌体的长期生物安全性仍需进一步监测。
9 结论
外泌体通过多靶点、多通路协同调控糖尿病创面修复，结合智能生物材料递送系统，有望突破传统治疗的局限。其在牙周与种植领域的转化应用前景广阔，但仍需解决标准化生产与临床转化中的关键科学问题。
